[发明专利]导向微型抗癌光弹

说明书

导向微型抗癌光弹，是以临床疗效肯定的光动力学疗法的新敏化光源和新光敏剂作为先导物进行药效筛选，获得具有创新学术思想和设计构思新颖的衍生物合成剂。本发明属于新药开发领域。

光动力学疗法诊治肿瘤1978年应用于临床获得成功，世界众多国家已有近万名癌症患者接受了这种治疗。由于光动力学疗法使用了血卟啉衍生物(HpD)作光敏剂，并用与之作用光谱相应的输出为630nm波长的激光作敏化光源，从而提高了光动力学疗法治疗恶性肿瘤的疗效，在层出不穷的各种肿瘤方法中独树一帜。无论是单独应用，还是作为手术治疗、放射治疗、化学治疗等系统疗法的辅助方法，光动力学疗法均可发挥其选择性杀伤肿瘤细胞的特有效应。加拿大政府1993年初批准光动力学疗法用于治疗膀胱癌，美国食品药品管理局也考虑正式批准用于临床。美国哈佛大学与加拿大哥伦比亚大学都在进行着一种新光敏剂的研究—苯卟啉衍生物(BPD)，它可大大降低皮肤内的药物残存量，避光期可缩短到3—5天，即不再出现皮肤光敏反应。此外，苯卟啉衍生物进入组织甚快，注药后当天即可行光动力学作用治疗，理论上它可以用于治疗更深部位的肿瘤。1994年9月在美国佛罗里达州召开了第5届国际光动力学疗法会议，重点讨论的内容除光动力学疗法的机理、靶的临床应用问题外，还特别设置了讨论新光敏剂的专门会议，并为光动力学疗法的前景提出方案。在中国，光动力学疗法研究被列为“六五”、“七五”国家科技攻关项目，也取得了很大成功，引起国际上广泛的关注与重视。

但是，从20年来临床实践及基础研究看，无论是对肿瘤破坏性的特异性还是治疗效果，光动力学疗法仍不理想，因此国内外加强了对光动力学疗法治疗癌症机理研究，积极开发新的敏化光源，努力寻找更为有效的光敏剂。

本发明针对光动力学疗法存在的上述缺点和不足，采用新的化学发光剂代替激光和非激光光源作敏化光源，也可将光敏剂与化学发光剂的苯环偶联形成敏化光源与光敏剂的共体物，以亲癌性物质或单克隆抗体为连续相制成靶向传递的合成乳剂，提高新的敏化光源与新型光敏剂的靶向分布性和到达性。这种光源与光敏剂的共体物，以具有亲癌性物质如单克隆抗体作为乳剂载体的连续相，避免了现代乳剂载体传递药物的缺点，大大降低了非靶器官和皮肤内的药物进入量，进入靶器官组织的速度加快，注药后当天就可在体内靶器官组织内启动光学作用产生单线态氧，类似定向导弹针对靶器官的肿瘤组织进行攻击，以增强选择性杀伤肿瘤等异常组织，最大限度地减少正常组织受损伤的目的。由这种进行设计构思新颖并以其效应和机理命名的“导向微型抗癌光弹”就可以诊治全身任何部位的恶性肿瘤了。

本发明的追求包括以下四个目的：

第一个目的是，将化学发光剂或可视性化学激光剂传递到体内靶区代替体外激光和非激光作敏化光源，借助光敏剂在靶器官内启动光动力学作用产生单线态氧，类似定向导弹针对靶器官的肿瘤组织选择性进行攻击，可以治疗全身任何部位的原发和转移的恶性肿瘤；

第二个目的是，提高药物靶向分布性和到达性，以亲癌性物质如单克隆抗体作为连续相与化学发光剂和光敏剂制成特殊性乳剂，克服乳剂载体选择性地大量集中于网状内皮系统或巨噬细胞内等的缺陷；

第三个目的是，在追求光敏剂靶向传递减少对机体光敏副作用的同时，努力合成一种以化学发光剂如对溴酚基邻基溴化镁或草酸酯的苯环偶联光剂血卟啉衍生物的共体物，减少用药剂量降低成本，达到安全、高效、经济的目的；

第四个目的是，采用相应的亲癌性物质或单克隆抗体作为乳剂的连续相或连续相的掺入物，用于对病毒感染、艾滋病及寄生虫病的控制治疗，拓展光动力学疗法在其他领域的应用是本发明追求的最后一个目的。

本发明诊治肿瘤的原理和靶向作用的机理是，具有光动力学作用的导向微型抗癌光弹是一种靶向传递药物的合成乳剂，可经静脉、透皮导向体内靶器官，在氧的参与下，敏化光源借助光敏剂启动光动力学作用产生单线态氧，类似定向导弹针对靶器官病变组织(受作用的基质)进行攻击，可诊治全身任何部位的肿瘤。因此，导向微型抗癌光弹产生生物学效应的必要条件是有光源、光敏剂、氧的存在和受作用的基质四个要素，即光动力学作用反应。其光动力学的机理是，光敏剂吸收光子后被激发到三重态[³HPD]，然后将能量转移给原来处于三重态基态氧分子(³O₂)，使之激发成活泼的具有强烈杀伤作用的单线态氧(¹O₂)。这种单线态氧是瞬时存在的强氧化剂，它可与潴留它的生物基质A结合，使之强烈氧化生成Aox，具体的光动力学反应过程为：