[发明专利](S)－(+)－N,N－二甲基－3－(1－萘基氧基)－3－(2－噻吩基)丙胺的制备方法

说明书

本发明涉及药物化学和合成有机化学领域，并提供了一种制备度洛西丁(duloxetine)，即(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐的关键中间体的不对称合成方法。

度洛西丁是一种现在正在开发的抗抑郁症药物。它抑制去甲肾上腺素和血清素两者的摄入，并且目前正在进行临床评估。这种化合物被Robertson等人公开在美国专利5,023,269和4,956,388中，而其合成由Deeter等人在Tetrahedron hetters,31(49),7101～04(1990)中进行了更详细的讨论。制备度洛西丁的方法概述如下：

上述D步骤的产物，当其以盐酸盐的形式存在时，即是度洛西丁。

本发明提供了上述反应式中进行C步骤的改进条件，使步骤C的产物比以前以更好的纯度和产率更快地获得。

本发明也提供了分离中间体的特别有用的盐。

本发明提供了一种制备(S)-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的方法，它包括在有机溶剂中使(S)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺与氢化钠、苯甲酸钾或醋酸钾以及1-氟萦反应，如果需要，并将该产物转化为其磷酸盐而获得。该磷酸盐也是本发明的一方面和具体实例。

本发明提供了一种制备上述反应式中C步骤产物的特定对映体的不对称合成方法。该对映体被命名为(S)-(+)对映体，该命名将一直在本文中使用。本发明方法的原料(即上述的羟基丙胺)被命名为(S)-(-)对映体。

完成本发明的优选溶剂是二甲基亚砜。其它溶剂如二甲基甲酰胺、吡啶等，也可以使用。本方法在不常用的高浓度(如大约0.5～1.0摩尔，优选0.6～0.9摩尔)下可以有效地进行。然而浓度并不严重影响反应的速率和收率，当然只要不超过溶解度的限制就行。

反应物化合的顺序和方式并不重要且可以改变。反应物可以以固体加至反应混合物中，或可以分别溶解后以溶液形式混合。进一步地，任何反应物可以组合一起溶解，然后将这些组合溶解的溶液以任何顺序再混合。

实现本发明的优选的方法是将起始原料和氢化钠一起溶解，再加入钾盐化合物，然后加入1-氟萘，这一实施例将在下面更详细地描述。

当起始原料溶解后，最好在室温例如大约10℃至大约35℃下，加入氢化钠部分。氢化钠的量是起始原料的等摩尔量，使用过量的氢化钠设有发现有特别好的效果。然后将反应物搅拌一段时间，例如大约5至大约60分钟，然后再与苯甲酸钾或醋酸钾和1-氟萘混合。

只需要少量钾盐化合物，大约0.05至大约l当量。通常，当仅使用约0.1至大约0.3当量的钾盐化合物时，本发明的优点能最好地实现。除了明显的费用外，使用更多的钾盐化合物没有不利的影响。

加入钾盐化合物后再搅拌一段时间，然后再加入1-氟萘。稍过量的1-氟萘，如过量大约1％至大约25％，可以有益地用来避免价格更贵的噻吩起始原料的耗费。

加入氟萘以后，最好将反应混合物升温至大约40℃至大约75℃的温度，优选大约45℃至大约70℃，最好大约60℃至大约65℃。并将混合物再搅拌短时间，如大约1至大约5小时，最好大约1.5至大约4小时。

然后用常规的萃取和过滤方法分离所需产物，而且如果需要，通过在有机溶剂如乙酸乙酯中与磷酸反应，将所得产物有益地转化为磷酸盐。

如上所述本发明的优点在于在短时间内能以95％的产率制备所需产物，只有极少量外消旋化产物。

根据现有技术的教导能够得到用作本发明方法起始原料的羟基丙胺，提供下面的制备1以保证本申请的读者能够获得该起始原料。

本方法的产物二甲基化合物，通过去甲基化作用被转化为度洛西丁，得所需的甲基药物，并转化为盐酸盐。制备2说明了这种转化，同羟基起始原料的制备一样，该转化从现有技术中就能获得，而不构成本发明的部分。

            制备1

(S)-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)-丙胺