[发明专利]雷洛昔芬在制备抑制平滑肌增殖和再狭窄的药物中的应用

说明书

平滑肌细胞增殖在疾病如动脉粥样硬化和再狭窄中起着重要作用。在经皮冠状血管搭桥术(percutaneous transluminal coronaryangioplasty，PTCA)后的血管再狭窄已表明是早期和晚期的组织应答。PTCA后几小时至几天早期出现是由于带有一些血管痉挛的血栓形成，而晚期则表现为受平滑肌细胞过度增殖与迁移的支配。在此疾病中，平滑肌细胞增加的细胞能动性和移生以及巨噬细胞对该疾病的发病机理有显著的贡献。血管平滑肌细胞过度增殖和移生可能是PTCA、atherectomy、激光血管成形术和动脉分流移植术后冠状动脉再闭塞的主要机理。参见Austin等“Intimal Proliferation of SmoothMuscle Cells as an Explanation for Recurrent CoronaryArtery Stenosis after Percutaneous Transluminal CoronaryAngioplasty”，Journal of the American College ofCardiology 8：369-375(1985年8月)。

通过经皮冠状血管搭桥术(PTCA)、Atherectomy、激光血管成形术和动脉分流移植术对阻塞动脉进行外科手术后，血管再狭窄是长期存在的主要并发症。在施行PTCA的约35％患者中，术后3-6个月发生再闭塞。目前治疗血管再狭窄的策略包括用器械如固定模施行物理手术，或者进行药物治疗，这些药物包括肝素、低分子量肝素、香豆素、阿斯匹林、鱼油、钙拮抗剂、类固醇和前列环素。这些策略无法控制再闭塞速度，并且对于治疗和预防血管再狭窄无效。参见Hermans等“Prevention of Restenosis after PercutaneousTransluminal Coronary Angioplasty：The Search for a‘MagicBullet’”，American Heart Journal 122：171-187(1991年7月)。

在再狭窄发病机理中，发生细胞过度增殖与移生是血液和损伤的动脉血管壁中血胞成分产生生长因子的结果，该生长因子调节在血管再狭窄中平滑肌细胞增殖。

抑制平滑肌细胞增殖和/或移生的药物适用于治疗和预防再狭窄。本发明提供作为平滑肌细胞增殖抑制剂的化合物的用途。

本发明提供抑制人或其他哺乳动物平滑肌细胞增殖的方法，该方法包括给所述患者施用药物有效剂量的式(I)或式(II)化合物及其可药用盐和溶剂化物，或其中R₁和R₃独立地为氢、-CH₃、(C₁-C₅烷基)或，其中Ar是任意取代的苯基；R₂是或并且R₄是氢或OR₁。本发明还提供了抑制再狭窄的方法。

本发明涉及下述发现：选自式I和式II的化合物可用于抑制平滑肌细胞增殖和再狭窄。本发明提供的治疗方法是：给需要治疗的人或其他乳哺动物服用抑制平滑肌细胞增殖或再狭窄有效剂量的式I或II化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物。术语抑制定义为包括其通常可接受的含义，包括预防性地对易患平滑肌细胞增殖或再狭窄的人进行治疗，阻止和/或治疗存在的平滑肌细胞增殖和/或再狭窄。

以此种方式，本发明方法包括适宜的对症治疗和/或预防治疗。

一般来讲，可以将本发明化合物与普通的赋形剂、稀释剂或载体一起进行配制并压成片剂，或者配制成常用的口服给药酏剂或溶液剂；或者配制成肌内或静脉途径给药的注射剂。本发明化合物可以经皮给药，也可以配制成持续释放等剂型。

用于本发明方法的式I化合物可以按既定的方法制备，如美国专利4,133,814、4,418,068和4,380,635所述的方法，将它们收编在本申请中作为参考。一般，该方法用具有6-羟基和2-(4-羟苯基)的苯并[b]噻吩作为起始原料。对起始化合物保护、烷基化并脱保护，形成式I化合物。上述美国专利中提供了制备此类化合物的实例。式II化合物可以按照US 4,230,862和4,232,707中所述方法制备，这两篇专利引入本文作为参考。

本发明包括下式化合物的用途：