[发明专利]苯并噻吩类化合物的制药用途

说明书

子宫内膜异位是一种严重的痛经疾病，它伴有严重的疼痛、子宫内膜块或腹膜腔内出血，并且经常导致不育症。这种疾病症状的病因表现为异位的子宫内膜生长，这是对正常激素控制的不适当的应答，并且发生于不适当的组织。由于子宫内膜生长的位置不适当，这种组织似乎产生了引起巨噬细胞浸润的局部炎症样的应答以及一系列导致产生疼痛应答的症状。这种疾病的准确病因学不是很清楚的，并且其通过激素疗法的治疗是多种多样的、难以确定的以及会造成多种不希望的并且可能是危险的副作用。

这种疾病的一种治疗方法是使用低剂量雌激素，以通过对中枢促性腺激素释放的负反馈作用抑制子宫内膜生长以及其后的卵巢产生雌激素；但是，有时必须连续使用雌激素以控制这些症状。使用雌激素经常会导致不希望的副作用，甚至有产生子宫内膜癌的危险。

另一种治疗方法由连续服用孕激素组成，这将导致经闭，并且通过抑制卵巢雌激素产生可引起子宫内膜生长的消退。使用慢性孕激素疗法经常伴有令人不快的CNS孕激素副作用，并且由于卵巢功能的抑制导致不育症。

第三种治疗由服用弱雄激素组成，它对于控制子宫内膜异位是有效的；但是，它们会引起严重的男性化作用。几种这类治疗还引起了与连续疗法有关的中度骨损失。

因此需要新的治疗子宫内膜异位的方法。

本发明提供了抑制子宫内膜异位的方法，该方法包括给需要治疗的人施用有效量的式I化合物及其可药用盐和溶剂化物，其中R¹和R³独立地为氢、-CH₃、(C₁-C₅烷基)或，其中Ar是任意取代的苯基；

R²选自吡咯烷子基和哌啶子基。

本发明发现选自2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩类(各种苯并噻吩)，即式I化合物可用于抑制子宫内膜异位。本发明提供的治疗方法是：给需要抑制子宫内膜异位的病人服用抑制子宫内膜异位有效剂量的式I化合物或其可药用盐或溶剂化物。术语抑制被定义为包括其通常可接受的含义，它包括预防性地对易患子宫内膜异位的人进行治疗、控制和/或治疗已存在的子宫内膜异位。本发明方法本身包括医疗和/或(如果需要)预防性治疗。

一般来讲，可以将本发明化合物与普通的赋形剂、稀释剂或载体一起进行配制并压成便于口服给药的片剂，或者配制成酏剂或溶液剂；或者通过肌内或静脉途径给药。本发明化合物可以经皮给药，也可以配制成持续释放等剂型。

用于本发明方法的化合物可以按既定的方法制备，如美国专利4,133,814、4,418,068和4,380,635所详述的方法，将它们收编在本申请中作为参考。一般，该方法从具有6-羟基和2-(4-羟基苯基)的苯并[b]噻吩开始。将起始化合物保护、烷基化并脱保护，形成式I化合物。上述讨论的美国专利中提供了制备此类化合物的实例。取代苯基包括由C₁-C₅烷基、C₁-C₄烷氧基、羟基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基取代一次或二次的苯基。