[发明专利]生理活性肽组合物

说明书

本发明涉及具有生理活性的肽组合物，更具体地说，涉及含有生理活性肽，比如肽激素、生理活性蛋白质或酶蛋白质，并具有高度的制剂形态稳定性，以及在例如鼻部给药时具有改进的身体吸收性能的一种生理活性肽组合物。

由于其特定的生理活性，生理活性肽比如降钙素、胰岛素都是为了各种医学的用途而广泛而于治疗的聚合物。

然而，由于它们容易被消化系统内存在的蛋白酶分解，也由于其分子量高且具有极性，这些生理活性肽几乎完全不能被肠粘膜吸收。因此，它们不能口服给药，因而只能通过注射给药。注射给药不能说是值得推荐的方式，因为注射会引起病人注射点疼痛。此外，特别是当每隔一定间隔重复注身时，每次注射就重复一次这样的疼痛，对于病人来说，这经常很剧烈甚至难以忍受。因此，就有一种强烈的需求要开发出一种通过非注射途径，最好是能让病人自己能给药，在给药时更安全、简便，而且给药间隔较长的生理活性肽的给药方法。

作为生理活性肽的这种给药方法之一，比如为降钙素开发了用氟代烃作为喷射剂的呈悬浮液形式的气溶胶来进行鼻腔给药。作为另一种鼻部给药方法，有人建议过用一种喷雾剂作为一种可通过鼻部给药的液体制剂，这是一种将降钙素与作为吸收促进剂的表面活性剂一起配伍的制剂。再有，最近还提出过一些具有改进的吸收性的可鼻部给药的粉末制剂，它是在聚糖(如纤维素)的表面上吸附了降钙素而制成的。据认为，近来蓬勃发展的各种鼻部给药技术，作为像不适合口服给药的这类生理活性肽的给药方法基本上是占有优势的。由于在鼻腔的鼻板真粘膜中静脉丝发达，当通过鼻腔给药时，通过鼻腔的粘膜将生理活性肽吸收到人体的循环系统中；然而，至今所提出的可鼻部给药制剂并不令人满意，因为生理活性肽的吸收性不好，或有局部刺激，所以还没有商品化。

本发明的目的是提出一种可鼻部给药的组合物，使得比至今所提出的其它各种可鼻部给药的制剂具有更高的生物利用率和更少的刺激性来对不适合口服给药的生理活性肽进行鼻部给药。

作为对这样的可鼻部给药制剂进行广泛的研究以实现本发明目的的结果，本发明者发现，通过将生理活性肽(如降钙素或胰岛素)均匀地分散在至今还没有在可鼻部给药制剂中当载体而研究过的独特的载体中，并将其均匀地吸附在该载体上而制备的组合物可通过鼻腔途径给药，换句话说，这种组合物能够涂在鼻腔的粘膜上，使得产生临床的治疗效果。

换句话说，本发明人发现，通过涉及到将如降钙素之类的生理活性肽均匀地分散到一种独特的载体中并将所述的肽吸附到该载体上的技术，就能得到与标准注射给药法所得到的相同的或者更好的生物利用率。

本发明是这些发现的基础上完成的。

正如本说明书的前文所述，本发明的第一个目的是为可鼻部给药的组合物提供一种载体，更具体说，提供一种由平均粒度为20～250微米的羟基磷灰石细分散粒子组成的一种载体。

在该组合物中要含有的活性物质可包括所有可用来鼻部给药的活性物质；不过最好是生理活性肽。

本发明的第二个目的是提供一种生理活性肽组合物，更具体说是提供一种通过将生理有效数量的生理活性肽均匀地分散在平均粒径为20～250微米的羟基磷灰石中，并将所述肽均匀地吸附在其上而制备的组合物。

换句话说，本发明的最具体的目的是提供一种含有生理活性肽和羟基磷灰石的生理活性肽组合物，其中生理活性数量的所述生理活性肽被均匀地分散在平均粒度为20～250微米的羟基磷灰石中并均匀地被吸附在其上，该组合物呈粉末制剂的形式，可经鼻部给药。

在叙述优选的具体实例的过程中，本发明的其它目的、特点及优越性将变得显而易见。

本发明中使用的载体羟基磷在石是硬组织(如骨骼或牙根)中无机材料的主要组分，是至今被用作骨骼植入物的涂层物质。

然而，在此应注意到，至今还没有关于它可用作鼻部给药制剂载体的述评，而本发明人首次发现，羟基磷灰石可用作鼻部给药制剂的载体。

再者，本发明人进一步发现，可以用作本发明组合物载体的具有平均粒度为20-250微米的羟基磷灰石呈现出促进人体吸收生理活性肽的作用。

至今，人们一直认为，对于可鼻部给药的制剂，水溶性载体将有助于使活性物质得到良好的人体吸收性能。然而，本发明人发现，通过将活性物质均匀地分散在非水溶性载体(如羟基磷灰石)中，并使其均匀地吸附在其上就能得到有优异吸收性能的活性物质。

在本发明中使用的羟基磷灰石包括合成的羟基磷灰石和从生物体得到的羟基磷灰(生物羟基磷灰石)。可以从除去了有机物的动物骨骼或牙齿来制备生物羟基磷灰石。