[发明专利]含胡椒碱的组合物

说明书

本发明涉及增加治疗效果的药物组合物。尤其是，本发明涉及含有胡椒碱作为生物利用度增强剂的药物组合物。本发明的组合物适用于治疗影响人体心血管、中枢神经、胃肠、呼吸、内分泌、生殖泌尿和造血系统的疾病。

尽管许多市售药物可用于治疗影响这些系统的疾病，仍然希望得到廉价的、适于治疗这些疾病的有效和无毒药物。

因此，针对确定药物剂型以及通过寻找可有效控制这些疾病的最小可能剂量来改进组合物，对于这些药物的开发进行了研究。在本文中，使用治疗这些疾病的具体药物的生物利用度来开发有效并且价廉的药物。

在医学领域中，一般来说用复合组合物治疗许多上述疾病。在这些组合物中，已知单独或结合使用某些草药增加活性药物的疗效。有许多有关将这些药物与其他药物结合增加药物的效力和疗效的报道。是否这些草药具有治疗各各疾病的固有性质或者它们起着并非辅助治疗疾病的作用尚不清楚。

为了确定这一点已经进行了相当多的研究。Dutt U.C.和King G.在其论文(公开了Materia Medica of Hindus，Calcutta(1900))中提及了含有那些草药的组合物。LaksmipathiA.在其题为“一百种适用药物”的论文(第3版Arogya AshramSamithi，Madras(1946))中报道，这些草药适用于校正Kapha、Vata和Pitta的平衡，根据Ayurveda专家的意见，它们是三种体液，由于其不平衡造成疾病。Bose K.G.在其论文(公开于Phar-macopia Indica，Calcutta，1928)中证明了长胡椒增加Vasaka(作为抗哮喘药)功效的性质。

为了确定这一效果以广泛使用草药、特别是Trikatu属草药，在科学的基础上进行了研究。Usha Zutshi等人在其论文(公开于Indian Drugs，1982，(12)，476—479)中报告了Trikatu整体对鸭嘴花碱的作用，它使得该药物的生物利用度很大程度的增加。他们还发现Piper longum和Piper nigrum几乎同等有效，而单独使用姜(Zingiber—Officinialis)设有显著效果。

在印度专利申请1232/DEL/89(Council of Scientific &Industrial Research New Delhi，India)中描述并要求了一种方法，其中将胡椒碱与已知的抗结核药和/或抗麻风药结合，用于治疗结核和/或麻风病，这种组合使所得到的组合物具有协同作用，结果增加了抗结核药和/或抗麻风药的疗效。

胡椒碱，即本说明书附图中所示的式(1)的(E.E.)1—〔5，3—苯并二氧基—5—基)—1—氧代—2，4—戊二烯基〕—哌啶是许多胡椒品种中的主要成分。在印度，胡椒碱主要通过大规模培养从Piperlongum(3—5％)或Piper nigrum(3—9％)中获得，因此它很容易得到。

从乙醇中得到单斜晶棱晶状胡椒碱，熔点为130℃。它最初无味，但几秒钟后即产生灼烧感。它对石蕊(pKa12.22)是中性的。它溶于苯、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇、乙酸，但不溶于水和石油醚。将其碱解，得到碱即哌啶和酸即胡椒酸，溶点为216℃。IR(KBr)：2930，1633，1610，1580，1510，1440，1250，1190，1130，1030，995，930，842cm-1.1H NMR，CDCl₃ ref TMS：1.62(6H，bs，3xCH₂，3.49(4H，bs，2xNCH2)，5.92(2H，s，O-CH2-O)，6.38(d，J＝15Hz，-C-C＝C-)，6.72-6.92(6H，m，3 olefinic & 3 Ar-H)，7.25-7.51(1H，m，-C-C＝C-).13CNMR(CDC13)：138.4(C-1)，113.0(C-2)，155.5(C-3)，155.5(C-4)115.0(C-5)，129.B(C-6)，145.4(C-7)，132.6(C-B，149.6(C-9)，127.5(C-10)，172.6(C-11)，50.8(C-1)，33.3(C-2′)，31.9.(C-3′)，33.3(C-4′)，53.B(C-5′)，10B.6(C-6′).MS(％)：M⁺285(13.6)，200(100)，172(42.5)，142(31.0)，114(75.1)，84(32.51).