[发明专利]氮杂螺烷衍生物在制备用于治疗高脂血症的药物中的应用

说明书

本发明涉及一种治疗哺乳动物包括人的高脂血症的方法，它包括给予此动物治疗有效量的氮杂螺烷衍生物。

本发明还涉及含有氮杂螺烷衍生物的药物组合物。

Badger等人于J.Med.Chem.，33，2963-2970，(1990)中描述了氮杂螺烷衍生物在抗关节炎药和抑制因子细胞诱导试验中的构效关系，发现所述参考文献描述的化合物在所采用的试验中或有活性或无活性。Badger等人断言一种此类化合物，2-[2-(二甲基氨基)乙基]-8，8-二丙基-2-氮杂螺[4.5]癸烷二盐酸盐，不具有显著的生物活性。

本发明涉及一种治疗哺乳动物包括人的高脂血症的方法，其包括给予此动物治疗有效量的下列式I化合物或其药用可接受的盐、水合物或溶剂化物：

其中：

n为1或2；

R¹和R²相同或不同并且选自氢或直链、支链或环状烷基，条件是R¹和R²含有的碳原子总数为0-10；或者R¹和R²一起连接成含有3-7个碳原子的环烷基；和

R³和R⁴相同或不同并且选自氢或甲基。

本发明还涉及含有式I化合物的药物组合物。

本文及权利要求中所用术语“高脂血症”指血液中含有不正常的高浓度的脂质。

本文所用术语“抗高脂血症的”指可将过高的脂质浓度降低到所需水平。

可用本发明方法降低其过高浓度的优选的脂质为胆甾醇、甘油三酯和低密度脂蛋白。

式I化合物可用公知的方法制备，如Badger等人于J.Med.Chem.，33，2963-2970，(1990)中和美国专利4,963,557中所述方法。当需要时，也可通过本领域技术人员公知的方法制备式I化合物药用可接受的盐、水合物和溶剂化物。

可用于治疗高脂血症并包含在本发明药物组合物中的本发明化合物为具有下列式I的化合物或其药用可接受的盐、水合物或溶剂化物。其中：

n为1或2；R¹和R²相同或不同并且选自氢或直链、支链或环状烷基，条件是R¹和R²一起含有的碳原子总数为0-10；或者R¹和R²一起连接成含有3-7个碳原子的环烷基；和

R³和R⁴相同或不同并且选自氢或甲基。

式I化合物中优选的是2-[2-(二甲基氨基)乙基]-8，8-二丙基-2-氮杂螺[4.5]癸烷。

此处所用术语2-[2-(二甲基氨基)乙基]-8，8-二丙基-2-氮杂螺[4，5]癸烷指下式化合物当化合物2-[2-(二甲基氨基)乙基]-8，8-二丙基-2-氮杂螺[4.5]癸烷用于本文所述用途时，优选的是所述化合物为二盐酸盐的形式。

现已发现，式I化合物及其药用可接受的盐、水合物和溶剂化物可用于治疗需要此种治疗的哺乳动物包括人的高脂血症。

将2-[2-(二甲基氨基)乙基]-8，8-二丙基-2-氮杂螺[4.5]癸烷二盐酸盐(下文称作化合物A)进行两个试验以测定其在正常胆甾醇血的狗体内降低血清胆甾醇的效力。

试验I中，使用总共3只雌性纯种的具有正常胆甾醇血的小猎兔狗(Marshall Animal Farms，Inc.，North Rose，New York)，试验开始时狗的体重在8-15公斤。使用自动饮水系统和常规实验室喂食器(Pruina Laboratory Cainine Chow^)使狗可随意饮水。将3只狗分成3组并以1.0mg/kg的剂量每日一次给予化合物A。在用药前的-21，-14，-7和0天测定每只狗的胆甾醇浓度。测定最后治疗前胆甾醇浓度后，于0天开始用药并持续到第28到。测定治疗过程中第7,14,21和28天时胆甾醇浓度。用药前至少1-2小时给狗食用约300克狗食。在取血样之前将狗禁食21-23小时。

用试验I相同的步骤进行试验II。在试验II中，将9只雌性纯种的正常胆甾醇血的小猎兔狗分成如下3组：

第1组    对照组，每日一次只服载体。

第2组    低剂量组，每日一次口服1.0mg/kg化合物A。

第3组    高剂量组，每日一次口服3.0mg/kg化合物A。