[发明专利]大环双官能螯合剂及其配合物和抗体共轭物的制备方法

权利要求书

1.一种制备具有配位体、金属离子和抗体或抗体碎片的共轭物的方法，该方法包括下列步骤中的任何一种步骤：

(A)将具有一种配位体或其药学上可接受的盐的配合物，与一种抗体或抗体碎片，在常规条件下进行反应，使该配合物以共价键与该抗体或抗体碎片配合，所述配位体与La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Y或Sc金属离子配合，并且具有下式：(IA)其中：

每个Q分别是氢或(CHR⁵)_pCO₂R；

Q¹是氢或CO₂R；

每个R分别是氢或C₁-C₄烷基；条件是：Q和Q¹总和中至少两个必须不是氢，以及当Q¹是氢时，R³必须不是氢；

每个R⁵分别是氢或C₁-C₄烷基；

n是包括0到5的整数；

p＝1或2；

R²是氢、氨基、异硫氰酸根合、脲氨基、硫代脲氨基、马来酰亚胺基、溴乙酰胺基或羧基；

R³是C₁-C₄烷氧基、-OCH₂CO₂H基、羟基或氢；

R⁴是氢、氨基、异硫氰酸根合、脲氨基、硫代脲氨基、马来酰亚胺基、溴乙酰胺基或羧基；

条件是：R²和R⁴不能两个都是氢，但R²和R⁴中的一个必须是氢；或

(B)将一种具有以共价键与一种抗体或抗体碎片结合的如步骤(A)中定义的配位体的化合物，在常规条件下，与一种La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Y或Sc进行反应。

2.根据权利要求1的方法，其中该金属是¹⁵³Sm、¹⁶⁶Ho、⁹⁰Y、¹⁴⁹Pm、¹⁵⁹Gd、¹⁴⁰La、¹⁷⁷Lu、¹⁷⁵Yb、⁴⁷Sc或¹⁴²Pr。

3.根据权利要求2的方法，其中该金属是¹⁵³Sm、¹⁶⁶Ho、¹⁷⁷Lu和⁹⁰Y。

4.根据权利要求1的方法，其中该抗体或抗体碎片是一种单细胞系抗体或其碎片。

5.根据权利要求1的方法，其中该抗体或抗体碎片是CC-49、CC-49F(ab′)₂、CC-83、CC-83F(ab′)₂或B72.3。

6.根据权利要求1的方法，其中该配位体是属于式(IA)其中Q¹是氢。

7.根据权利要求6的方法，其中该配位体是属于式(IA)和R³是C₁-C₄烷氧基、-OCH₂CO₂H或羟基。

8.根据权利要求1的方法，其中该配位体是属于式(IA)其中Q¹是CO₂R。

9.根据权利要求1的方法，其中该配位体属于式(IA)其中Q¹是CO₂R，R²是氨基、异硫氰酸根合、脲氨基、硫代脲氨基、马来酰亚胺基、溴乙酰胺基或羧基。

10.根据权利要求9的方法，其中该配位体是α-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-(R，S)-乙酸4，7，10-三-(R-甲基乙酸)。