[发明专利]涂糖药物剂型

说明书

本发明涉及涂糖剂型，它包括一种在甾类化合物骨架的3位含两上氢原子的甾类化合物，如甲烯甲炔诺，烯丙基雌烯醇，乙基雌烯醇或炔雌烯醇，还涉及生产这类剂型的方法及涂糖组合物用于制备包括该甾类化合物的稳定剂型的用途。

给压制片剂心和颗粒涂糖是一种现有技术中的古老方法。它用于掩盖不愉快的味觉和气味，保护组份免在暴露空气，光或湿气后分解，或改善片剂外观和提高美感。

现已发现涂糖可用于解决另一问题。已体会到：非极性活性化合物如在其骨架的3位含两个氢原子的甾类化合物具有从包含该非极性活性化合物的片剂和颗粒中转移出来的倾向。当片剂心或颗粒包括很低剂量该非极性活性化合物时这一点尤其重要。这是包含孕激素类甲烯甲炔诺，烯丙基雌烯醇，乙基雌烯醇，或炔雌烯醇的片剂和颗粒的情况。含甲烯甲炔诺作为活性成分的片剂通常包括25-150μg，典型为25，50，75，100或150μg甲烯甲炔诺。含烯丙基雌烯醇作为活性成分的片剂通常包括10-75mg，典型为25mg烯丙基雌烯醇，含乙基雌烯醇或炔雌烯醇作为活性成分的片剂通常包括0.5-10mg，典型为2.0或2.5mg乙基雌烯醇或炔雌烯醇。甲烯甲炔诺，烯丙基雌烯醇，乙基雌烯醇或炔雌烯醇被用作避孕或HRT（激素替代治疗）药的活性成分，从它们的安全性和可靠性观点来说这是不能接受的。例如在贮存期内活性物质损失10%对片剂中活性成份的量就有戏剧性的作用，并可能导致片剂含少于施展其全部活性的阈值量活性成分。现已发现涂糖可用于除防止湿气进入片剂或颗粒外的其他目的;它也可用于防止在其骨架的3位含两个氢原子的甾类化合物如甲烯甲炔诺，烯丙基雌烯醇，乙基雌烯醇或炔雌烯醇从片剂或颗粒转移到环境中。除在其骨架3位含两个氢原子的甾类化合物如甲烯甲炔诺，烯丙基雌烯醇，乙基雌烯醇或炔雌烯醇外，涂糖剂型还可能包含一种雌激素。

雌激素的实例包括乙炔基雌二醇，β-雌二醇，炔雌甲醚（17-α-乙炔基雌二醇3-甲基醚），雌酮，雌二醇，戊酸雌二醇酯，和具有雌激素活性的其他化合物。乙烯基雌二醇和β-雌二醇是优选的雌激素。

这里所用的“转移”包括其中在甾类化合物骨架的3位含两个氢原子的甾类化合物过早地离开剂型的任何过程。

术语“剂型”一般指适于人或动物单位剂量的物理分散单位，每个含有计算产生所需作用的预定量活性材料（如雌激素和/或甲烯甲炔诺）。这类剂型的实例是片剂，颗粒剂，粉沫和丸剂。

制备不同剂型赋形剂和颗粒的方法和组合物对本技术领域内熟练人员是公知的。例如制备片剂和丸剂的方法和组合物记载于Remington′s（18版，A.R.Gennaro编，Mack    Publishing    Co.Easton,Pa,1990），1633-1665页。

包含在片剂混合物及最终剂型中的一种甾类化合物或多种甾类化合物的浓度当然取决于特定甾类化合物的效价强度，它的预期作用和剂型的最终质量。用于剂型中的一种甾类化合物或多种甾类化合物的量对本技术领域的熟练人员来说是公知的。

本发明的片剂心或颗粒通常包括稀释剂和任选一种粘合剂。优选的片剂心或颗粒还包括崩解剂。

稀释剂或“填充赋形剂”是加到剂型中增加颗粒和所得剂型体积的物质。用于这方面的优选稀释剂是乳糖。其他的稀释剂包括甘露糖醇，山梨醇，纤维素，木糖醇，右旋糖，左旋糖，磷酸钙NaCaPO₄，蔗糖，及其混合物。稀释剂通常占所得负载甾类化合物颗粒的70%到95%（按重量计）。

粘合剂是用于给予颗粒粘连性能的物质，导致更为物理稳定的剂型，包括羟丙基纤维素，支链溶粉，淀粉，Povidone（聚乙烯吡咯烷酮），羟丙基甲基纤维素，明胶，及淀粉基粘合剂。用于本发明的优选粘合剂为支链淀粉。粘合剂通常占所得负载甾类化合物片剂心或颗粒的0.5%到5%（按重量计）。

崩解剂或“崩解物”是加到片剂中促使片剂给药后破裂或崩解的物质或物质混合物。典型的崩解剂是改性或未改性的淀粉，粘土，交联PVP，改性或未改性的纤维素，树胶或藻酸铵。目前最优选的崩解剂为玉米淀粉，土豆淀粉，和小麦淀粉。崩解剂通常占所得片剂混合物的5%到50%，优选5%到15%（按重量计）。

片剂混合物可在混合器内制备。然而，片剂混合物也可在流化床粒化器内制备，然后加到混合器内，再负载甾类化合物。

用于本发明的混合器容易买到并且能将干组分与含一种或多种甾类化合物的溶剂一起混合。与外部环境隔绝的真空混合器对工人安全和环境原因来说是优选的，因为溶剂不释放到空气中，并能回收再用。