[发明专利]查尔酮酸类化合物及其制法和作为药物的用途

说明书

本发明涉及用于预防和治疗恶性肿瘤的查尔酮酸类化合物，还涉及其制备方法和作为药物的用途。

维生素甲酸及其类似物可用于预防和治疗恶性肿瘤，治疗痤疮、牛皮癣以及其它皮肤疾病。作为药物可全身或局部应用给药。德国专利No.3434948和No.3434942、欧洲专利No.2210118以及H.Kagechika等在J.Med.Chem.1988，31：2182-2192报导了在芳香环上有乙烯基、酰胺键、偶氮键、烯酮键等取代的芳香羧酸或羧酸衍生物具有诱导细胞分化和预防或治疗皮肤疾病的作用。而且，在欧洲专利No.212848和211548以及Shudo等在Chem.Pharm.Bull.1986，34：121中叙述了具有二-叔丁基苯基结构的化合物，它们对哮喘、过敏性疾病和牛皮癣等有治疗作用。

然而，迄今报导的具有诱导细胞分化作用的化合物都显示有维生素甲过高症，毒性较强，因而限制了临床的应用。

本发明的目的是提供一类比以前的化合物有更优良的抗肿瘤作用和诱导分化作用的新化合物。

本发明涉及具有式1结构的查尔酮酸类化合物及其盐类：

式中R¹和R²相同或不同，代表氢原子或碳原子数为1-5的烷基。

本发明中的烷基可以是直链的或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基等。此外，本发明化合物的盐系指药理学上可接受的盐类，例如钾、钠、镁、铵等无机碱盐，以及三乙胺等有机碱盐。

本发明的化合物是由式2表示的苯乙酮酸衍生物与式3所示的甲酰基苯甲酸衍生物在氢氧化钠存在下经缩合反应制备的：

式中R¹和R²的定义同前所述。

本发明的化合物的给药途径例如可非经口用药或经口用药。非经口用药的剂型可以是注射剂，经口给药的剂型例如是片剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、悬浮剂等中的一种剂型。所用的剂型可根据患者的症状、年龄、和治疗目的加以选择。常用的赋形剂例如有结晶纤维素、淀粉、乳糖、甘露糖醇等;结合剂例如有羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等;润滑剂例如有硬脂酸镁、滑石粉等;崩解剂例如有羧甲基纤维素钙等。这些制剂可用一般常规的方法制备。

成人的用药剂量范围每日为0.1-500mg，可一次或分三次给药。给药剂量可根据患者的年龄、体重和症状作适当的增减。

附图的简要说明如下：

图1为全反式维甲酸及本发明的查尔酮类化合物对小鼠HL-60细胞及骨髓细胞（CFU-GM）的作用。

图2为全反式维甲酸及本发明的查尔酮类化合物分别对人肝癌Bel-7402细胞甲胎蛋白分泌量的影响。

图3为全反式维甲酸及本发明的查尔酮类化合物分别对人肝癌Bel-7402细胞白蛋白分泌量的影响。

图4为全反式维甲酸及本发明的查尔酮类化合物分别对人肝癌Bel-7402细胞γ-谷氨转肽酶活性的影响。

以下结合实施例对本发明作进一步的详细说明。

下述实施例中，所用化学试剂均购自北京化学试剂厂、Aldrich及Fluka公司，所有使用的药理学实验用试剂购自SIGMA和GIDCO公司，分子生物学用载体除PST72载体购自PROMAGA公司外，其余均为法国Chambon教授赠送。所用的细胞流速光度计之型号为PATAXⅡ型，核磁共振仪为JEOL    FX-90Q型，质谱仪为ZAB-2F型。

实施例1

4-[3-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酸的制备

3，5-二叔丁基-4-羟基苯基乙酮4.5g（18.3mmol）和4-甲酰基苯甲酸甲酯3.0g（18.3mmol）溶解于无水甲醇100ml中，加入干燥的粉状氢氧化钠6.0g，搅拌加热回流10小时。反应液冷却后，加入氢氧化钠2.0g于20ml水的溶液，搅拌加热回流2小时。反应液冷却后，用盐酸调节pH5-6，减压蒸除甲醇，剩余物中加水100ml，搅拌10分钟，滤集固体，干燥后用乙醇结晶，得本标题化合物4.5g，为淡黄色结晶，mp.222-224℃。

元素分析 C₂₄H₂₈O₄＝380.46

计算值（%）：C    75.75，H    7.42

实测值（%）：C    75.73，H    7.38

¹H-NMR（DMSO-d6） δppm：