[发明专利]苯并噻吩类化合物的制药用途

说明书

通过各种效应器机制(包括与膜有关的和分泌活动)，巨噬细胞在宿主防御中起重要的作用(Gordon等，Gurr.Opin.Immunol.，4，25，1992；Fuller，Brit.Med.J.，48，65，1992)。吞噬作用、趋化性和抗原先露是与宿主生存所必需的免疫防御机制有关的膜相关过程。在人和动物模型中，巨噬细胞在防御微生物、免疫监视、破坏肿瘤细胞以及在清除衰老的红细胞方面的重要性已有报道，其特征在于有选择的消除巨噬细胞(Claassen等，J.Immunol Meth，134，153，1990)。巨噬细胞还通过分泌制菌和杀菌的蛋白质、细胞因子和类脂传递质以及氧和氮活性中间体帮助宿主防御。巨噬细胞的分泌能力对其功能是重要的，因为这些细胞分泌100种以上不同的传递质，并且分布于各种器官中(Nathan，J.Clin.Invest.，79，319，1987)。

虽然巨噬细胞功能的异常激活与自身免疫疾病以及慢性和急性炎性过程有关，但是相反的情况，即抑制巨噬细胞效应器功能与偶发性病原体和非偶发性病原体的再次感染有关，并且成为增加发病率和死亡率的原因之一。与免疫减弱(immuno compromised)状态有关的群体包括烧伤患者、移植、HIV感染的患者、经受化学疗法的癌症患者以及外科手术病人，尤其是那些在胸腹症患者中所观察到的具有较高感染危险的病人。

对上述病人目前的治疗方法包括应用静脉输注由巨噬细胞衍生的细胞因子，特别是菌落刺激因子G-CSF、GM-CSF和M-CSF(Nemunaitis，Transfusion 33：70，1993)。也可应用抗菌素和流体的配合疗法，但是这些方法的局限性已被下列事实证明：在免疫减弱的患者中有连续感染的问题，并且出现抗菌素抗性生物体的更加致死性菌株。此外，尽管有用各种抗菌素的试验计划书，但免疫减弱患者的偶发性病原体感染(包括肺孢子虫属和隐球菌属感染)仍是明显的，并且导致并发症。很显然，在上述患者的临床治疗中，有选择地提高巨噬细胞效应器功能以增进宿主防御能力的新治疗方法将起重要的作用。

据报道雌激素可提高经选择的巨噬细胞效应器功能，包括Fc介导的吞噬作用、II类抗原表达和IL-1分泌。这些观察结果与已知的妇女对各种感染更具有抵抗力的倾向相结合(Ahmed等，Am.J.Path.，121，531，1985)使人想起，类雌激素化合物可以提高巨噬细胞效应器功能，因此对与降低了的宿主防御功能有关的疾病是有利的。

本发明提供了提高巨噬细胞功能的方法，该方法包括给需要治疗的患者施用有效量的式I化合物及其药学上适用的盐和溶剂化物，其中R¹和R³各自独立地为氢、-CH₃、(C₁-C₆烷基)或这里Ar为任意取代的苯基；

R²系选自吡咯烷子基(pyrrolidino)、六亚甲基亚氨基和哌啶子基。

本发明还包括治疗免疫减弱患者的方法，该方法包括给所述患者施用式I化合物。

本发明涉及发现经选择的2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩类化合物(各种苯并噻吩类)，即式I化合物，可用于提高巨噬细胞功能。据信公开的苯并噻吩类化合物可提高巨噬细胞功能，包括II类抗原表达(因此提高抗原先露)、Fc介导的吞噬作用和/或细胞因子释放。本发明提供的治疗和预防治疗通过给需要治疗或预防的人施用提高巨噬细胞功能有效剂量的式I化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物来实施。

术语“提高巨噬细胞功能”是指提高或增进巨噬细胞功能或活化速率，以增进人的防御能力。

式I化合物可用于治疗(预防性和治疗性的)免疫减弱的患者，尤其可用于胸腹症外科感染、化学疗法后骨髓受抑的患者、烧伤患者、HIV感染的患者以及经受免疫抑制治疗的移植病人。另一用途包括用于预防和治疗再发性的细菌、原生动物和真菌的感染，以及用于其中骨髓细胞大多无功能的脊髓发育不良综合征和再生障碍性贫血患者。可以预料，在应用集落刺激因子的临床单位中，也可以应用式I化合物。

雷洛昔芬是本发明优选的化合物，它是式I化合物(其中R¹和R³为氢且R²为1-哌啶基)的盐酸盐。