[发明专利]苯并噻吩类化合物的新用途

说明书

导致凝血酶形成的复杂的蛋白水解级联反应触发血凝过程和血栓形成。凝血酶通过蛋白水解作用从溶于血浆中的纤维蛋白原Aα和Bβ链上除去活化肽，引起不溶性纤维蛋白形成。

目前通过施用肝素类和香豆素类获取抗凝作用。胃肠外给药的药理学控制凝集和血栓形成是基于使用肝素类抑制凝血酶而实现的。肝素类通过促进内源性抗凝血酶Ⅲ(凝血酶的主要生理抑制剂)的抑制作用间接地作用于凝血酶。由于在血浆中抗凝血酶Ⅲ水平有变化，并且由于表面结合的凝血酶似乎对上述间接机制有抗性，因此肝素可能是无效的治疗。因为据信某些凝集试验关系到效果和安全，因此一般用凝集试验(特别是活化部分凝血致活酶时间(APTT)试验)监测肝素水平。香豆素类通过阻滞凝血酶原和其它此类蛋白质合成中转录后的γ-羧化作用而阻碍凝血酶的生成。由于其作用机制，香豆素类的效果仅能在给药后6-24小时才慢慢地呈现。而且它们不是选择性的抗凝剂。香豆素类也需要用凝集试验(特别是凝血酶原时间试验)监测。

为更好地理解本发明，下文提供了凝固酶系统的简要说明。有时被称作“级联反应”的凝固系统，最好看作为一种链反应，该链反应包括依次将酶原活化为活性丝氨酸蛋白酶，所述蛋白酶最终导致凝血酶的产生。通过有限的蛋白水解作用，凝血酶使血浆纤维蛋白原转变为不溶性的胶态纤维蛋白。凝血级联反应中两个关键过程是通过凝血因子Ⅸa转化凝血因子Ⅹ成为Ⅹa和通过凝血因子Ⅹa转化凝血酶原成为凝血酶。

上述两种反应均发生在细胞表面，特别是血小板内皮细胞表面，并且两种反应都需要辅因子。主要的辅因子，即因子Ⅴ和Ⅷ，作为相对无活性的前体循环，但当形成首批少量凝血酶分子时，凝血酶通过有限的蛋白水解作用而活化辅因子。活化后的辅因子Ⅴa和Ⅷa以约3个数量级的速度加速凝血酶原向凝血酶的转化以及因子X向因子Ⅹa的转化。

活化后的蛋白C主要优选两种血浆蛋白底物，该活化后的蛋白C水解及不可逆转地破坏所述血浆蛋白底物。这些血浆蛋白底物是凝血辅因子Ⅴ和Ⅷ的活化形式(分别为辅因子Ⅴa和Ⅷa)。活化后的蛋白C仅最低限度地降解无活性前体，即凝血因子Ⅴ和Ⅷ。已表明活化后的蛋白C明显增加狗体内主要生理上的纤维蛋白溶酶、组织纤维蛋白溶酶原激活因子的循环水平。

但是，蛋白C的活化涉及凝血酶，即凝固级联反应中最终的丝氨酸蛋白酶，和内皮细胞膜结合的糖蛋白，即血栓调节蛋白。血栓调节蛋白与凝血酶形成紧密的1∶1化学计量复合物。当与凝血酶复合时，血栓调节蛋白实质上改变了凝血酶的功能性质。凝血酶在凝固途径中通常凝集纤维蛋白原、活化血小板，并转化凝血辅因子Ⅴ和Ⅷ成为其活化形式的Ⅴa和Ⅷa。凝血酶单独作用可活化蛋白C，但仅是很缓慢的作用并且效率低。相反，当与血栓调节蛋白形成1∶1复合物时，凝血酶不能凝集纤维蛋白原，不能活化血小板，并且不能转化凝血因子Ⅴ和Ⅷ成为其活化形式。这种凝血酶：血栓调节蛋白复合物促进蛋白C的活化，对于凝血酶：血栓调节蛋白复合物，其蛋白C活化的速度常数是凝血酶单独的速度常数的20000倍。

因此，活化后的蛋白C是一种抗血栓形成剂，与其它抗凝剂例如肝素和口服羟基香豆素类抗凝剂(如华法令)比较，活化后的蛋白C具有更宽的治疗指数。在一些局部位点产生凝血酶之前，蛋白C和活化后的蛋白C都是无效的。没有凝血酶，活化后的蛋白C实质上无效，因为对于使凝血因子Ⅴ转变成Ⅴa和使Ⅷ转变成Ⅷa，凝血酶是必须的。如上文所述，上述两种辅因子的活化形式是活化后的蛋白C的优选底物。当给患者输注后，蛋白C酶原保持无活性，直至产生了凝血酶。若没有血栓调节蛋白：凝血酶复合物，蛋白C酶原以很慢的速率转变成活化后的蛋白C。

本发明发现了下述定义的本发明化合物增加血栓调节蛋白表达，并具有口服生物利用度。

本发明提供了增加血栓调节蛋白表达的方法，该方法包括给需要这种治疗的人施用有效量的式Ⅰ化合物及其药学上适用的盐和溶剂化物，其中R¹和R³各自独立地是氢、-CH₁、(C₁-C₆烷基)或Ar，这里Ar为任意取代的苯基；

R²系选自吡咯烷子基(pyrrolidino)、六亚甲基亚氨基和哌啶子基。

本发明还包括一种抑制血栓病或血栓形成过程的方法，该方法包括给需要这种治疗的人施用有效量的式Ⅰ化合物。

本发明还包括一种增加蛋白C活化速率的方法，该方法包括施用式Ⅰ化合物。