[发明专利]苯并噻吩衍生物在制备抑制凝血酶药物中的用途

说明书

导致凝血酶形成的复杂的蛋白水解级联反应触发血凝过程、血栓形成。凝血酶通过蛋白水解作用从溶于血浆中的纤维蛋白原Aα和Bβ链上除去活化肽，引起不溶性纤维蛋白形成。

目前通过施用肝素类和香豆素类获取抗凝作用。非经胃肠道给药的药理学控制凝血和血栓形成是基于通过使用肝素类抑制凝血酶。肝素类通过促进内源性抗凝血酶III(主要的生理上的凝血酶抑制剂)的抑制作用间接地作用于凝血酶。由于抗凝血酶III水平在血浆中变化并且由于表面结合的凝血酶似乎对这种间接机制有抗性，因此肝素类可能是无效的治疗。因为据信凝血试验关系到效果和安全，因此应当用凝血试验(特别是活化部分凝血致活酶时间(APTT)试验)监测肝素水平。香豆素类通过在凝血酶原和其它此类蛋白的合成中阻滞转录后γ-羧化作用而防碍凝血酶的生成。由于其作用机制，香豆素类的效果仅能在给药后6-24小时才慢慢地表现出来。此外，它们不是有选择的抗凝血剂。香豆素类也需要用凝血试验(特别是凝血酶原时间试验)监测。

本发明涉及发现如下定义的本发明化合物，它们是具有口服生物利用度的凝血酶抑制剂。

本发明提供了抑制凝血酶的方法，该方法包括给需要这种治疗的人施用有效剂量的式I化合物及其药学上适用的盐和溶剂化物，其中R¹和R³各自独立地为氢、-CH₃、(C₁-C₆烷基)或，这里Ar为任意取代的苯基，

R²系选自吡咯烷子基(pyrrolidino)、六亚甲基亚氨基和哌啶子基。

本发明涉及发现式I的一组经选择的2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩类(苯并噻吩类)化合物可用于抑制凝血酶。本发明还包括应用所述化合物作为抗凝剂用于预防和治疗血栓栓塞性疾病，例如静脉血栓形成，肺栓塞，动脉血栓形成，特别是心肌缺血、心肌梗死和脑血栓形成，例如血管成形术和冠状旁路手术后的全身高凝状态和局部高凝状态，以及当涉及炎症过程的全身组织损伤。本发明提供的使用方法是通过给需要这种治疗的人或哺乳动物施用一定剂量的对于抑制凝血酶或其有关疾病和症状有效的式I化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物来实现。术语抑制指包括其通常已被接受的意义，它包括对人或哺乳动物预防给药以及控制和/或治疗有关疾病或症状中的过量凝血酶。因此，当合适时，本发明方法包括预防和/或治疗。

雷洛昔芬是本发明的一个化合物，它是其中R¹和R³为氢并且R²为1-哌啶基的式I化合物的盐酸盐。

一般来讲，本发明化合物可以与常用的赋形剂、稀释剂或载体进行配方并且可压制成片剂，或者也可以配制成方便口服给药的酏剂或溶液剂，或通过肌内或静脉途径给药。本发明化合物还可以经皮给药，并且可以配制缓释剂型等。

可以按照已有的方法制备本发明方法中使用的化合物，如按美国专利4,133,814、4,418,068和4,380,635所述方法进行制备，所有这些文献均收编在本发明中作为参考。一般来讲，该方法从带有6-羟基和2-(4-羟基苯基)基团的苯并[b]噻吩开始。起始化合物被保护，酰化，并进行脱保护，生成式I化合物。以上美国专利叙述了制备上述化合物的实施例。任意取代的苯基包括苯基和用C₁～C₆烷基、C₁～C₄烷氧基、羟基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基一次或二次取代的苯基。