[发明专利]抑制肺动脉高血压病的方法

说明书

肺动脉高血压是一类多病因的、严重威胁生命的疾病。病因包括：先天性肺、胸和膈膜异常，先天性或获得性瓣膜疾病或心肌疾病、阻塞性肺疾病，这些病因也可能是自身免疫性疾病、脉管炎和基于胶原之疾病的一种并发症（Rubin，Chest.104:236，1993）。肺动脉高血压患者常常表现的症状包括呼吸困难、疲劳、晕厥和胸疼，肺动脉血压升高并且在胸X射线照片中发现肺动脉隆凸、肺门脉管扩张和外周血管减少（Rich，Ann.Internal.Med.，107：216，1978）。

尽管肺动脉高血压有多种病因，但原发性肺动脉高血压似乎与自身免疫因素有关，并且肺动脉高血压已报道为患者复合结缔组织病、类风湿关节炎、斯耶格伦综合征、全身性硬皮病和狼疮的并发症（Sato，Hum.Path.，24:199，1993）。就原发性肺动脉高血压来说，女性的发病率比男性高1.7倍，在三十岁到四十岁之间尤为显著（Rich，Ann.Internal.，Med.，107:216，1987）。育龄妇女原发性肺动脉高血压病发病率增高，以及怀孕和口服避孕药可以使临床观察的病情加重（Miller，Ann.Rheum.Dis.46:159，1987；以及Farhat等，JPET.，261：686，1992），指出了雌激素在疾病发展过程中的作用。在这一点上，Farhat等人证明雌二醇在灌注的大白鼠肺中可加强血管加压药对凝血噁烷的疾病模拟作用（J    PET，261：686，1992）。然而雌激素在肺动脉高血压中的作用是复杂的，并且可能取决于疾病过程的病因，在注射野百合硷吡咯（monocrotaline    pyrrole）引起的大白鼠肺动脉高血压模型上（Reindel，Tox.Appl.pharm.，106:179，1990），明显地见到进行性的肺动脉高血压、右心室肥大以及大气管和血管周围间隙水肿，这些与观察到的人的病理学相似。在这个模型上雌二醇的治疗可减轻右心室肥大、防止间隙水肿生成（Farhat等，Br.J.Pharm.，110:719，1993）和减轻离体羊肺的血管缺氧收缩反应（Gordon等，J.Appl.physiol.，61:2116，1986）。

目前对肺动脉高血压的治疗还不够得当。并主要依靠血管舒张药、利尿药和抗凝药进行治疗（Rubin，Drugs，43：37，1992；Palevsky，JAMA，265：1014，1991）。血管舒张药只对少数原发性肺动脉高血压患者有效，该药并发的全身性低血压反应限制了它的应用。正在应用的前列环素输注和大剂量的钙离子通道阻断剂的疗效也是有限的。血管舒张药治疗无效的患者已采用心-肺和单叶肺移植，然而，由于外科手术的发病率和死亡率，这个方法通常仅限于那些经过全力治疗仍继续恶化的患者。患者常常死于右心衰竭，那些出现右心衰竭体征的患者平均可活6-12个月（Rubin，Drugs，43：37，1992）。

因此肺动脉高血压病具有治疗不妥当、需要器官移植和预后不良的特征，因此，有寻找新的治疗方法的必要。

本发明提供了抑制肺动脉高血压病的方法，这些方法包括给需要这种治疗的人施用有效剂量的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物，

其中R¹和R³各自独立地为H、-CH₃、（C₁-C₆烷基）或，这里Ar为任意取代的苯基，

R²系选自吡咯烷子基（pyrrolidino）、六亚甲基亚氨基和哌啶子基。

本发明涉及发现了一组经选择的2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩类（苯并噻吩类）式Ⅰ化合物可用于抑制肺动脉高血压和控制其症状。本发明提供的治疗和预防方法通过给需要这种治疗的患者施用一定剂量的可有效地抑制肺动脉高血压或控制其症状的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐或其溶剂化物来实施。

术语“抑制”包括其通常已接受的意义，包括阻止、防止、遏制和减慢、终止或逆转所述症状的进程和严重性。因此，本发明方法包括治疗和/或预防给药两个方面。

肺动脉高血压病包括所有以增加肺血管血压为特征的疾病，并且能增加产生与肺栓塞、心力衰竭、瓣膜疾病、慢性肺疾病和自身免疫有关的并发症。

雷洛昔芬是本发明优选的化合物，它是其中R¹和R³为氢并且R²为1-哌啶基的式Ⅰ化合物的盐酸盐。