[发明专利]氟化4-氨基雄甾二烯酮衍生物及其制备方法

说明书

本发明涉及新的氟化4-氨基雄甾二烯酮衍生物、它们制备方法、含有它们的药物组合物、及它们作为治疗用药的用途，特别是用于治疗脯乳动物的激素相关疾病。

基础和临床数据显示雄激素代谢物（即雌激素）是参与病原性细胞变化的激素，这种变化与一些激素相关癌如乳腺、子宫内膜及卵巢癌的生长相关。

雌激素还参与良性前列腺增生的发病机理。

内原性雌激素最终是从瞬时前体雄烯二酮或睾酮形成的。

最重要的反应是甾A的芳构化，它是由芳构化酶完成。因为芳构化是一独特反应并且是雌激素生物合成系列步骤中的最后反应，可以设想用能够作用于芳构化步骤的化合物有效地抑制芳构化酶，可能对控制循环雌激素的量、在繁殖中雌激素相关过程及雌激素相关肿瘤有益。已报导具有芳构化酶抑制作用的已知甾体物质例如有△1-睾内酯（testololactone）（美国专利2，744，120）、4-羟基雄甾-4-烯-3，17-二酮及其酯（见例如美国专利4，235，893）、10-（1，2-丙二烯基）-雌甾-4-烯-3，17-二酮（美国专利4，289，762）、10-（2-丙炔基）雌甾-4-烯-3，17-二酮（J，Amer.Chem.Soc，103，3221（1981）和美国专利4，322，416）、19-硫代雄烯衍生物（欧洲专利申请100，566）、雄甾-4、6-二烯-3，17-二酮、雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮（英国专利申请2，100，601A）、雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮（Cancer    Res，Csuppl.）42，3327（1982））、6-亚链烯基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮（美国专利4，808，816和美国专利4，904，650）和6-亚链烯基-雄甾-1，4-二烯-17-醇-3-酮衍生物（美国专利4，873，233）。在美国专利4，757，061中公开了非氟化的4-氨基雄甾二烯酮衍生物。

本发明提供式（Ⅰ）化合物及共药用盐：

其中

（x）和（y）为单键或双键;

A为 C＝O 或 CH～OR³;

每个R和R³独立地为氢或酰基;

R¹为氢或氟;

及其中

当（y）为单键时，R²为氢、氟、甲基或三氟甲基;

当（y）为双键时，R²为亚甲基;

条件是当（x）或（y）一个为双键时，另一个为单键，并且R¹和R²中至少一个为氟，或R²为三氟甲基。

本发明的范围包括式（Ⅰ）所有可能异构体、立体异构体和它们的混合物，及代谢产物和代谢前体或生物前体。在本说明书的结构式中实粗线（）示取代基为β-构型，即在环平面的上方，相反虚线（……）表示取代基为α-构型，即在环平面的下方，波形线（～）表示取代基或为α-构型或为β-构型或两者都有，即两者的混合物。

具体说，当式（Ⅰ）化合物中A为 CH～OR³时，OR³取代基可为α-构型或β-构型或两者都有;即两者的混合物。类似地当（x）和（y）都为单键时，R²取代基可为α-或β-构型或两者兼备。

本发明包括式（Ⅰ）化合物的所有可能的异构体，例如单一的6α，17α;6α，17β;6β，17α和6β，17β异构体，以及它们的所有可能的混合物，例如6（α，β），17α;6（α，β），17β;6α，（17α，β）;6β，（17α，β）和6（α，β），17（α，β）异构体。固此在此特别提及的本发明化合物，在没有指明其立体化学时，应理解为代表所有可能的异构体和其混合物。

酰基可为任何生理可耐受酸的残基。所述酸的优选例为C_1-4烷酸，特别是乙酸、丙酸和丁酸。因此，酰基优选C_1-4烷酰基，更优选C_2-4烷酰基，如乙酰基、丙酰或丁酰基。

本发明化合物的药用盐包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸和磷酸或与有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、草酸、丙二酸、苹果酸、马来酸、消石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸和水杨酸的加成盐。

如上所述，本发明还包括式（Ⅰ）化合物的药用生物前体（即所谓前药），即结构式与上述（Ⅰ）不同，但给人体给药后，在体内直接或间接地转化为式（Ⅰ）化合物的化合物。