[发明专利]吡嗪衍生物及其制备方法

说明书

                   技术领域

本发明涉及新型吡嗪衍生物，更详细地说是涉及发现对由抗酸性菌，特别是结核分支杆菌(以下称为“M.tuberculosis”)、鸟结核分支杆菌(以下称为“M.Avium”)和胞内分支杆菌(以下称为“M.intracellulare”)而引起的感染症及这些抗酸性菌的二种以上而引起的混合感染症具有良好治疗效果的吡嗪衍生物。

                    先有技术

Leonid B.Heifets(M.D,Ph.D,Sc.D.)在其编辑的“DrugSusceptibility in the Chemotherapy of MycobacterialInfections”一书(1991年由CRC印刷公司出版)的第36页和46页中指出，吡嗪酰胺(即吡嗪羧酰胺)是抗结核剂，尤其是对细胞内的结核菌(M.tuberculosis)具有杀菌作用。但是，吡嗪酰胺对M.avium和M.intracellulare等其他抗酸性菌不具有抗菌活性，由于这种原因对于随着AIDS的流行今后越发成为大问题的M.avium复合体没有发现效能。因而，在用齐一尼二氏染色法-显微镜检查吐出的痰时，即使检查出患者体内有抗酸性菌(分支杆菌)也不能直接开始治疗，因为需要鉴别其感染症是否由M.tuberculosis而引起的，或是否由M.avium复合体而引起等等，直至开始治疗前必须等待数周。

发明说明

本发明的一个目的在于提供不仅对M.tuberculosis而且对M.avium和M.intracellulare等其他抗酸性菌能表现良好的抗菌活性的吡嗪衍生物。

本发明的另一个目的在于提供对于由抗酸性菌，尤其是M.tuberculosis、M.avium或M.intracellulare而引起的感染症表现良好治疗效果的吡嗪衍生物。

本发明的又一个目的在于提供对于二种以上上述抗酸性菌而引起的混合感染症，例如由M.avium复合体而引起的感染症表现良好的治疗效果的吡嗪衍生物。

本发明的再一个目的在于提供这种吡嗪衍生物的制造方法。

本发明的其他特征从以下的描述可以得知。

本发明的吡嗪衍生物是文献中未记载的新型化合物，以下述通式(1)表示。

(式中，R₁表示辛基或者三甲基乙酰羟甲基。)

发现上述通式(1)的吡嗪衍生物对于由抗酸性菌，尤其是M.tuberculosis、M.avium和M.intracellulare而引起的感染症和二种以上上述抗酸性菌引起的混合感染症，例如，由M.avium复合体而引起的感染症具有良好治疗效果。

其中R₁是辛基的上述通式(1)化合物，即吡嗪羧酸辛酯是在强酸存在下通过加热吡嗪羧酸和1-辛醇而制备的。

吡嗪羧酸和1-辛醇的使用比例虽然没有特别限定，但是通常每1摩尔的吡嗪羧酸使用等摩尔-10摩尔的1-辛醇为好。使用过量的1-辛醇进行反应时，不需要溶剂，但是也可以在苯、甲苯等芳香族烃、四氢呋喃等脂环醚等溶剂中进行反应。作为在该反应中所用的强酸，可以广泛使用过去公知的强酸，例如硫酸、氯化氢等无机酸等。虽然对这样的酸的使用量没有特别限定，但是例如使用硫酸时，每1摩尔吡嗪羧酸，通常0.005-1摩尔，优选0.01-0.2摩尔是适当的。另外在使用氯化氢时，每1摩尔吡嗪羧酸，通过吹入管边将0.1-6摩尔氯化氢导入反应液中边进行反应为好。上述反应通常在50-150℃，优选在70-110℃能适宜地进行，一般3-10小时结束。即使不将在反应中生成的水清除到反应系统之外，也能够以60％的收率得到目的产物吡嗪羧酸辛酯，通过加入苯等与水共沸的成分而将生成的水馏出到反应系统之外，可以使目的产物吡嗪羧酸辛酯的收率更进一步提高。

上述反应后的后处理通常可按照一般进行的方法实施。例如，在反应液中加入二氯甲烷，接着加入碳酸钠水溶液进行混合。然后从分液的二氯甲烷层中首先馏去二氯甲烷，接着减压蒸馏残渣，借此能够离析、精制吡嗪羧酸辛酯。

R₁是三甲基乙酰羟甲基的上述通式(1)化合物，即吡嗪羧酸三甲基乙酰羟甲酯，是通过将吡嗪羧酸首先制成吡嗪羧酸碱金属盐，接着使这种盐与容易购得的市售新戊酸氯甲酯反应而制备的。