[发明专利]旋光纯的吡啶甲基亚磺酰基－1H－苯并咪唑类化合物的盐、及其制法和应用

说明书

发明的领域

本发明涉及新的高度旋光纯的化合物、该化合物在医药中的用途、该化合物的制备方法及该化合物在制备药物制剂中的用途。本发明还涉及在制备本发明化合物中的新的中间体。

发明的背景

EP5129和EP124495中分别讲述了俗名为奥美拉唑的化合物，即5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，以及其治疗学上适用的碱性盐。奥美拉唑及其碱性盐是有效的胃酸分泌抑制剂，它们可用作抗溃疡剂。该化合物由于是亚砜类化合物，在其硫原子上具有不对称中心，即存在两种旋光异物体(对映体)。人们希望制得具有改善的药代动力学和代谢特性的化合物，这种化合物应能产生改善的治疗特性，例如更低的个体间差异程度。本发明提供了这样的化合物，它们是新的奥美拉唑单一对映体的盐。

J.Chromatography，532(1990)，305-19中以分析规模而DE4035455中以制备规模分别描述了奥美拉唑对映体的分离。后者通过利用非对映体醚，使之分离并然后在酸性溶液中水解而实现。在为水解掉结合的基团所需的酸性条件下，奥美拉唑非常敏感，必须用碱快速中和酸，以避免所述的酸敏感化合物的降解。在上述应用中，通过将含有浓硫酸的反应混合物加至NaOH浓溶液中，完成所述的中和操作。但该方法是不利的，因为其在局部有达到pH值为1～6的高风险，这种pH值范围会破坏所述物质。另外，立即中和将会产生热，这在大规模生产中难以操作。

另一方面，本发明提供了大规模制备本发明新化合物的新方法。这种新方法还可用于以中性形式大规模制备奥美拉唑单一对映体。

先有技术中不仅没有任何实例涉及旋光纯的奥美拉唑(即奥美拉唑的单一对映体)的任何分离的或特征化的盐，而且也没任何实例涉及任何旋光纯的奥美拉唑类似物的任何分离的或特征化的盐。

发明的详细描述

本发明涉及新的奥美拉唑单一对映体的Na⁺、Mg²⁺、Li⁺、K⁺、Ca²⁺和N⁺(R)₄盐，其中R为有1-4个碳原子的烷基。也就是说本发明涉及(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的Na⁺、Mg²⁺、Li⁺、K⁺、Ca²⁺和N⁺(R)₄盐，其中R为有1-4个碳原子的烷基。

本发明尤其优选的盐是旋光纯的奥美拉唑的Na⁺、Ca²⁺和Mg²⁺盐，即(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐、(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐、(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑镁盐、(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑镁盐、(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钙盐和(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钙盐。

本发明最优选的盐是根据化合物Ia和Ib的旋光纯的奥美拉唑Na⁺盐

      Ia(+)-对映体

      Ib(-)-对映体以及根据化合物IIa和IIb的旋光纯的奥美拉唑镁盐

      IIa(+)-对映体

      IIb(-)-对映体