[发明专利]新型多肽以及由其制备的抗人类免疫缺陷病毒制剂

说明书

1.本发明的领域

本发明涉及一种或多种对类脂多糖类、尤其是对内毒素具有很强亲合性的新型多肽及其可药用的盐。该多肽可以作为抗病毒剂(例如抗HIV制剂)用于药物组合物中。

2.本发明的背景

从王蟹中已经分离出两族对内毒素具有亲合性的抗微生物多肽(参见，例如，Shigenaga et al.，1990，J.Biol.Chem.265：21350-21354；Kawano et al.，1990，J.Biol.Chem.265：15365-15367；Muta et al.，1990，J.Biochem.108：261-266；Japanese Laid-Open Patent Publication No.167230/1990；Japanese Laid-Open Patent Publication No.152987/1990；Japanese Laid-Open Patent Publication No.53799/1990；Published Searched Application 500194/1990； Miyata et al.，1989，J. Biochem.106：663-668；Akaji et al.，1989，Chem.Pharm.Bull.37：2661-2664；Tokunaga and Iwanaga，1989，Taisha(Metabolism) 26：429-439；Shieh et al.，1989，FEBS Lett.252：121-124；and Nakamura et al.，1988，J.Biol. Chem.263：16709-16713).

其中一族，即鲎素(tachyplesin)族已经从日本王蟹鲎中分离出，已鉴定出三种鲎素，即I、II和III。第二族，即大眼溞鲎素(polyphemusin)族已经从美洲王蟹、大眼溞鲎中分离出，已鉴定出两种大眼溞鲎素，即I和II；其氨基酸顺序如图1所示。

这两族的多肽都是由17或18个氨基酸残基构成的，其中包括4个共同的不变区和两个二硫键(见图1)。

已经发现在低浓度时鲎素和大眼溞鲎素均能抑制革兰氏阴性和阳性细菌以及诸如白假丝酵母等真菌的生长，并与细菌类脂多糖类形成复合物(Shigenaga et al.，1990，J.Biol.Chem.265：21350-21354 and Muta et al.，1990.J.Biochem.108：261-266)。此外，鲎素族多肽还表现出对诸如流感病毒、泡疹性口炎病毒(Murakami et al.，1991，Chemotherapy，37，327-334)或人类免疫缺陷病毒(Morimoto，et al.，1991，Chemotherapy，37，206-211)等病毒的某种抑制活性。十分有趣的是具有上述特性的这种多肽可能是一种重要物质使得王蟹能够适应其外界环境的变化，并且作为一种古老的生物由古至今保持其种属。

另一方面，就高度进化的人类的生存而言，对于由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染而引起的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)具有预防或治疗作用的药物的研制极为迫切。

考虑到这些多肽与王蟹长期保持其种属有关，本发明人和合作研究者对于组分中具有氨基酸改变或修饰的多肽已经进行了分子结构与抗HIV活性之间关系的研究。结果我们在本发明之前就已经发明了新的多肽，它与王蟹的这些已知多肽的一般结构完全不同。

令人惊奇的发现是那时发明的这些新的多肽具有极高的生物学活性，其抗HIV值要比王蟹已知的多肽高至少5倍以上。