[发明专利]吡咯并吡啶衍生物

说明书

本发明涉及一类特殊的杂芳族化合物的应用。更具体地说，本发明涉及取代的吡咯并[2，3-b]吡啶衍生物，它们是脑内多巴胺受体亚型的拮抗物，因此有利于诸如精神分裂症之类的精神病的治疗和/或预防。

精神分裂症的“多巴胺假说”预言该病症中多巴胺的神经传递活性增高。早期曾观察到诸如安非他明之类的具有多巴胺激动剂或释放出多巴胺性能的药物能激发一种与急性妄想型精神分裂症难区分的精神病，这支持上述假说。

精神分裂症是通常用称为神经松弛剂治疗的一种病症。在大多数情形，精神分裂症的症状可以成功地用所谓“经典的”神经松弛剂(如卤吡醇)治疗。经典的神经松弛剂通常是多巴胺D₂受体的拮抗剂。经典的神经松弛剂药物对脑中的多巴胺受体有作用使精神分裂症的“多巴胺假说”增加了可信度。

分子生物学技术已揭示了几种亚型的多巴胺受体的存在。多巴胺D₁受体亚型已显示出至少存在两种独立的形式。两种形式的D₂受体亚型和至少一种形式的D₃受体亚型也已发现。最近，文献中已提到了D₄(Van Tol等，Nature(London)，1991,350,610)和D₆(Sunahara等，Nature(London)，1991,350,614)受体亚型。

虽然有有利的抑制神经活动作用，但是诸如卤吡醇之类的经典的神经松弛剂常常会诱发急性的锥体束外的症状和神经内分泌失调。这些副作用显然有损于经典的神经松弛剂的临床合意性，据信这是由于D₂受体在脑的纹状体区域的阻塞造成的。据认为(Van Tol等，同上)，能选择性地与多巴胺D₄受体亚型起作用、但对D₂亚型的作用不太显著的那些化合物，可以免除或者至少不容易产生经典的神经松弛剂的那些副作用，同时又保持有益的抑制神经活动的活性水平。

本发明中使用的化合物是脑内多巴胺受体亚型的拮抗物，因此有利于治疗和/或预防诸如精神分裂症等精神病。另外，本发明中使用的化合物对于多巴胺D₄受体亚型比其它的多巴胺受体亚型(特别是D₂亚型)有更强的选择性亲合力，因此可以预期副作用比经典的神经松弛药物小。

美国专利3362956和3511841叙述了某些1-[(杂环基)-低级-烷基]-4-取代的哌嗪，其中的杂环基部分特别代表-个吡咯并[2，3-b]吡啶基(该文中称作7-氮杂吲哚基)。据称这些化合物对自主神经系统、心血管系统和骨骼肌肉系统具有保护性的抑制作用(包括抑制神经性运动、镇静、抗肾上腺素、降低直肠温度、抗惊厥、降血压和增强心力等活性)，因此被断定可用来作为安定药、镇静药、抗肾上腺素剂、降温剂、抗惊厥药、降压药和心血管病药剂。但是，在美国专利3362956或3511841中没有明确地提出所述化合物会在治疗和/或预防诸如精神分裂症等精神病方面有任何好处，更未提到在这样作时它们的副作用预期比经典的神经松弛剂小。

本发明提供了使用式I化合物或其药学上可接受的盐或其药物前体来制造用于治疗和/或预防诸如精神分裂症等精神病的药物(I)其中R代表氢或C_1-6烷基；

R¹代表氢或一个可任意取代的C₁-C₆烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、芳基、芳基(C_1-6)烷基、芳氧基(C_1-6)烷基、芳基(C_1-6)烷氧基、芳基(C_2-6)链烯基、芳基(C_2-6)炔基、C_3-7杂环烷基(C_1-6)烷基、杂芳基、杂芳基(C_1-6)烷基、杂芳基(C_2-6)链烯基或杂芳基(C_2-6)炔基；或者R¹代表一个连接哌嗪部分与R²基的有1到4个碳原子的直链或支链的亚烷基链，它还可以任意地结合一个氧原子；