[发明专利]制备稠合的碳代青霉烯衍生物的方法

说明书

本发明涉及一种合成抗菌素的改进方法。欧洲专利申请公开0416953A2叙述了一类新的三环抗菌剂及其制备方法。其中所述的特别好的化合物是甲氧基衍生物(I)及其盐。EPA0416953A2还提到式(I)化合物可以通过下面概略的方法来制备，其中R_1a是羟基保护基；R_2a是羧基保护基，Y是氧或膦基。

更具体地说，该说明书介绍了用中间体(其中R_1a是叔丁基二甲基甲硅烷基，Y是氧和R2a是烯丙基或者R_1a是叔丁基二甲基甲硅烷基、Y是PPh₃和R_2a是苄基)制备式(1)化合物的方法。

现在意外地发现，如果在此合成方法中于环化步骤之前除去羟基保护基R_1a’由内酰胺(A)(其中Y是膦基)向所希望的三环抗菌素(1)的转化可以得到明显的改善。

即是说，本发明提供了一种制备式(I)化合物或其盐的方法，包括使内酰胺(II)加热环化，然后除去羧基保护基，得到游离羧酸或其生理上可接受的盐，其中R是羧基保护基。合适的羧基保护基R包括烯丙基或芳甲基，如苄基、叔丁基苄基二苯基甲基或对联苯基甲基。

该加热环化方法较好是通过在溶剂中、在40-200°范围内加热式(II)化合物来进行。合适的溶剂的实例包括烃类，如甲苯或二甲苯，醚类，如四氢呋喃或1，4-二噁烷，或链烷醇，例如丙醇或异丙醇，或酯类，如乙酸乙酯，或者两种或多种上述溶剂的混合物。

羧基保护基R可以通过标准方法除去，例如在ProtectiveGroups in Organic Chemistry，第192-210页，(JFW McOmie编辑，Phenum Press 1983年出版)中所述的那些方法。例如当R表示一个芳甲基时，它可以用氢和一种金属催化剂(如钯)在适合的溶剂中(如链烷醇，如丙醇)并且较好是在叔胺(如三烷基胺，如三乙胺)存在下通过标准程序除去。

当基团R表示一个烯丙基时，该基团较好是通过在四(三苯基膦)钯存在下并且任选地在三苯膦存在下通过用烯丙基受体处理来除去。合适的烯丙基受体包括空间位阻胺类，如叔丁胺，环仲胺(如吗啉或硫代吗啉)，叔胺(如三乙胺)，脂族或环脂族β-二羰基化合物，如乙酰丙酮、乙酰乙酸乙酯或双甲酮，或链烷酸或其碱金属盐，如乙酸、丙酸或2-乙基己酸或其钾盐或钠盐。该反应较好在一种惰性溶剂中进行，如用醚类，如乙醚或四氢呋喃，链烷醇，如乙醇或丙醇，酯类，如乙酸乙酯，或卤代烃类，如二氯甲烷，或它们的混合物作溶剂。该反应可以方便地在0-40°温度范围内，特别是室温下进行。

在本发明的一个优选方案中，该环化反应是这样进行的：用式(III)化合物，其中R是芳甲基，如苄基或叔丁基苄基，选用40-120°温度范围，选用的溶剂是，例如，烃类(如甲苯)、醚类(如1，4-二噁烷)或链烷醇(如丙醇或异丙醇)或酯类(如乙酸乙酯)或者其与链烷醇的混合物。

除去芳甲基羧基保护基R的较好的方法是用氢和金属催化剂(如钯)在溶剂(如链烷醇，如乙醇、异丙醇，酯类，如乙酸乙酯，或酮类，如丙酮)中、在碱存在下进行氢解反应。反应中所用的合适的碱包括有机叔碱如三烷基胺(如三乙胺)。可以不经分离氢解反应产物而将羧酸(I)或其盐方便地转化为其生理上可接受的盐。例如通过往反溶液中加入丙酮和乙基己酸钠，然后加入非溶剂，如醚类，如二异丙醚，来制备其钠盐。在此方法中，加入所需钠盐的籽晶可能是有好处的。

式(I)化合物的盐包括其生理上可接受的盐和其非生理上可接受的盐。

式(I)化合物合适的生理上可接受的盐包括其与碱金属(如钠或钾)、碱土金属(如钙)、氨基酸(如赖氨酸或精氨酸)和有机碱(如普鲁卡因、苯基苄基胺、乙醇胺、二乙醇胺和N-甲基葡糖胺)所成的盐。式(I)化合物的非生理上可接受的盐可用作中间体进行制备和/或分离式(I)化合物或其生理上可接受的盐。

式(II)的羟基化合物是新的并表示本发明的另一个方面，它可以由式(III)的相应的醚通过常规程序来制备。其中R₁是三烷基甲硅烷基，R的定义如式(II)中所规定。这样，如果R₁是叔丁基二甲基甲硅烷基，它可以通过在溶剂(如四氢呋喃)中用氟化四丁铵和乙酸处理而除去，或者通过在合适的有机溶剂(例如乙腈和乙酸)中、用无机酸(如盐酸)水解而除去。