[发明专利]治疗骨质疏松症的方法和组合物

说明书

本申请是1989年10月17日提出的申请号为420,597专利申请，1992年11月15日授权的美国专利5,171,583的接续，其中上述专利是1988年10月21日提出的申请号为260,856，现已放弃的专利申请书的接续。

本发明涉及一种新的治疗人类骨质疏松症的方法，更具体地讲，包括利用碱性钾盐和对此类治疗有效的雌激素结合给药治疗骨质疏松症的方法和组合物，该结合给药能够降低通常雌激素治疗骨质疏松所伴随的健康危险和副作用。

骨质疏松病是一种骨代谢疾病，其特征病理上表现为骨数量绝对减少，临床上表现为骨折敏感性增强。Riggs等，N，Engl.J.Med.(1986)，314：1676；Rusbach等，Textbook ofEndocrinology，Ed(s)Williams，(1981)，p.922；Riggs，Cecil Textbook of Medicine，Ed(s)Wyngaarden等，(1985)，p.1456；Riggs等，Am.J.Med.，(1983)，75：899。

已有几类生化标记一同被考虑用于诊断骨质疏松的病人，或者用于研究治疗骨质疏松的效力。例如，尿羟基脯氨酸排泄率被广泛用作骨吸收的标记。Klein等Metabolism 2，Vol.13，No.3，March 1964，272-285；Charles等，J.Clin.Invest.，Vol，76，December 1985 2254-2258；以及Deacon等，Clin.Chim.Acta.，1987，297-306.Pyridinoline和Deoxy-Pyridinoline为骨中存在的两种胶原交联物，它们可在尿中检测到，同样也可作为骨吸收的标记。Robins，等，European Journal of Clinical Investigation(1991)，21：310-315.

血清骨蛋白的浓度用作骨形成率的生化标记。骨蛋白是骨形成过程中由骨形成细胞(成骨细胞)合成的有机骨基质的膜内在蛋白。少量新合成的骨钙蛋白逸入循环系统，因而提供了骨形成率的血标记。骨钙蛋白的浓度随着骨形成率的增加而增加，随着骨形成率的降低而降低。Broun等，TheLancet，May 19，1984，p.1091，″Serum Bone GLA-Pro-tein：A Specific Marker For Bone Formation in Post-menopausal Osteoporosis″。骨吸收/骨形成的另一反映为和磷平衡的变化(阳性或阴性)，这种变化通过测量总排泄量(粪便和尿)与规定食物或磷离子的吸入量间的差别来测定。(当总排泄量少于规定食物的吸入量时这种平衡为阳性)。

对于绝经后的妇女，雌激素不足已被确定为骨质疏松的主要素因性因素。已有报告称长期雌激素替代疗法可能引起绝经后妇女骨质疏松更加严重。Johansen，等(1990)Metabolism Vol.39，No.11，pp.1122-1126；Ettinger，Ob-stetrics & Gynecology，(1988)，72：125-175：Ettinger等，Annals of Internal Medicine(1985)，102：319-324。

已被FDA批准且对骨质疏松的防治或治疗有效的雌激素的最小剂量为0.625mg结合雌激素，或其它雌激素的等效剂量。然而，长期以这种水平服用雌激素会造成严重的健康危害。三组独立的研究已表明绝经后的妇女以上述剂量水平长期服用外原雌激素患子宫内膜癌的危险性增大。Siel，等(1975)New England Journal of Medicine，293：1167-1170；Smith等(1975)New England Journal ofMedicine，293：1164-1167；Mack等(1976)New EnglandJournal of Medicine，294：1262-1267。这三组研究报道了雌激素使用者患子宫内膜癌的危险性大于不服用者4.5至13.9倍。这种危险性仿佛既与治疗的持续时间有关，Ziel等，同前，又与雌激素的剂量有关，Mack等，同前。