[发明专利]眼发育的GABA(γ－氨基丁酸)－促进调节

说明书

政府支持

此项工作部分由National Institutes of Health-NationalEye Institute批准的研究支持，批准号为EY05454和EY07354。美国政府在本发明中拥有一定的权利。

本发明背景

本发明涉及眼发育的控制以及，更特别的，涉及眼的治疗以控制近视的发展。

据估计，地球上大约每四个人就有一个人患有近视。其中约二分之一或更多的为轴近视，即沿视轴眼的拉长。

出生时，人眼的大小约为成人的三分之二，而且即使这样的大小在轴向也是相对短的。因此，儿童易于远视。幼年时期，随着眼的发育，伴随增长的眼长而具有角膜和晶状体的光学性质补偿性细微调节。通常整个过程实质上是完美的，不需要校正远距的敏锐视力；眼睛屈光正常。当在这一细微调节过中发生调节故障时，常常发展成为拉长的眼。因此，远处的景物聚焦在视网膜平面的前方，从而产生轴近视。如果，另一方面，调节故障发生在眼长很短的眼中，近处的景物就聚焦在视网膜平面的后方，结果即为远视。

多年来，已经提出许多解释近视发展的理论，例如遗传，过度近距离工作以及环境影响如日晒的时间，饮食等。根据这些理论已提出了许多预防措施，包括眼镜，眼睛锻炼，眼睛休息，睫状肌麻痹及其它药物治疗。有关此专题的临床文献很多。

基于儿童读书过度用眼导致永久性近视的发展这一理论，已提出许多补救措施，其集中于眼睛前方的聚焦机制上。这些的大部分是试图通过局部施用药物来阻断近聚焦，或者通过使用发挥近聚焦作用的正透镜而消除近聚焦的任何需要。使眼的聚焦肌-睫状肌松弛的局部性药物叫做睫状肌麻痹剂，其已使用了一个世纪。

一些临床研究表明，阿托品-一种长效睫状肌麻痹剂，局部用于眼睛可以延缓近视的发展。然而阿托品治疗并不实际：它能引起瞳孔放大，从而导致光敏性，而且其抑制眼聚焦的作用妨碍了近距离用眼，例如阅读。除了对患者的不适外，有迹象表明，过度的光线能损伤视网膜，因此关于在强光下对视网膜长期使用阿托品(或其它强睫状肌麻痹剂)的危险性已提出了质疑。

目前有大量迹象与眼的后部分，特别是视网膜上的影像质量以及神经系统的蔓延，和眼发育的出生后调节有关。很多近视的迹象归因于视网膜影像的退化。已表明，在鸟或灵长类中，轴近视可在丧失成象的视网膜的眼中被实验性诱导，例如，通过缝合眼睑或者通过磨损影像漫射的眼球。在灵长类如猴子中诱导的实验性近视酷似人类通常的轴近视。

因此，动物视觉过程的现象明显对反馈机制起作用，出生后眼的发育一般通过反馈机制来调节并且通过其决定屈光误差。这表明此机制是神经性的，而且可能起源于视网膜。

Laties和Stone的美国专利5,055,302公开了一种通过使用血管作用的肠肽(VIP)、PH1或这些肽的类似物来控制成年动物眼的异常出生后发育的方法。发现这些肽可抑制近视眼的轴拉长。

Laties和Stone的美国专利5,122,522公开了一种通过使用哌吡二氮  来控制成年动物眼的异常出生后发育的方法。通过哌吡二氮  的使用而抑制了近视眼的轴拉长。

γ-氨基丁酸，GABA，一种存在于中枢神经系统中的氨基酸，也存在于眼中。Mosinger等，“脊椎动物视网膜中的类GABA免疫反应性：物种间比较”，Exp.Eye Res.42,631-644(1986)。γ-氨基丁酸有两类受体：GABA_A受体和GABA_B受体。GABA_A受体优先结合激动剂蝇覃醇和拮抗剂毕扣扣灵。GABA_B受体优先结合激动剂氯苯氨丁酸和拮抗剂2-OH赛克洛芬(saclofen)。对于本申请的目的而言，激动剂是一种激活受体的因子，从而引起细胞内反应。因此，激动剂酷似内源性调节化合物的作用。拮抗剂，对于本申请的目的而言，是一种有效抑制激动剂作用的因子，从而抑制成年动物眼的过度的或异常的出生后轴发育。拮抗剂在通常导致过度或异常轴发育的情况下是很有用的。在鸡的视网膜中存在GABA受体，见Fiszer De Plazas等，“明暗适应影响鸡视网膜中GABA受体位点”，Neurochemical Research，11，7，973-981(1986)；同样在其它脊椎动物的视网膜中也存在。

本发明概述

本发明提供了调节动物眼的轴发育的方法和组合物。本发明的方法包括给予有效量的2-OH赛克洛芬(一种GABA受体拮抗剂)在GABA_B受体激活。本发明在附加的权利要求中有特别的强调，并且在下述的优选实施方案中有所描述。