[发明专利][1,2,4]三唑并[4,3－a]喹喔啉衍生物,其制备及用途

说明书

本发明涉及具有治疗活性的杂环化合物，制备该化合物的方法，含该化合物的药物组合物，以及用它来治疗疾病的方法。

L-谷氨酸、L-天冬氨酸以及某些密切相关的其他氨基酸通常具有活化中枢神经系统(CNS)神经元的能力。对此已进行生物化学，电生理学和药理学研究并证明酸性氨基酸为哺乳动物CNS中大多数兴奋性神经元的介质。

对以谷氨酸为介质的神经传递作用被认为有助于神经病和精神病的治疗。例如，已知的兴奋性氨基酸拮抗剂已显示出抗焦虑(Stephens等，Psychopharmacology 90，143-147，1985)。抗惊厥活性(Croucher等，Science 216，899-901，1982)和肌肉松弛活性(Turski等，Neurosci．Lett．53，321-326，1985)。

有人提出细胞外兴奋性氨基酸的累积，接着过度刺激神经元，可解释神经疾病如肌萎缩性侧索硬化，帕金森氏综合症，阿尔茨海默氏病，亨廷顿氏病、癫痫，和脑局部缺血后出现的智能运动机能缺陷，缺氧及低血糖或头及脊髓创伤中出现的神经元变性(McGeer等，Nature 263，517-519，1976；Simon等，Science 226，850-852，1984；Wieloch，Science 230，681-683，1985；Faden等，Science244，798-800，1989；Turski等，Nature 349，414-418，1991)。其他可能的适应症为精神病，肌强直，呕吐和痛觉缺失。

兴奋性氨基酸通过突触后或突触前的特殊受体而作用。目前，这些受体按电生理学和神经化学方便地分为三组：1．NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体，2．AMPA受体，和3．红藻氨酸受体。L-谷氨酸和L-天冬氨酸能活化所有上述类型的兴奋性氨基酸受体，并可能活化其他类型的兴奋性氨基酸受体。

将兴奋性氨基酸受体分成NMDA、AMPA，和红藻氨酸受体的上述分类主要基于下列电生理学和神经化学的发现。

1)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体对兴奋性NMDA具有高度的选择性。鹅膏蕈氨酸，L-高磺基丙氨酸高半胱氨酸、D-谷氨酸和反式-2，3-哌啶-二甲酸(反式-2，3-PDA)对这些受体具有强到中等程度的拮抗活性。效力最高，选择性最强的拮抗剂为D-构型的2-氨基-5-膦酰基羧酸，例如2-氨基-5-膦酰基戊酸(D-APV)和3-[(±)-2-羧基哌嗪-4-基]-丙基-1-膦酸(CPP)，而中等强度的拮抗剂为长链2-氨基二羧酸(例如D-2-氨基己二酸)和长链二氨基二羧酸(例如二氨基庚二酸)。哺乳动物CNS，特别是脊髓中NMDA诱导的突触反应已被广泛地研究(J．Dauies等，J．Physiol．297，621-635，1979)该反应被Mg²⁺强烈地抑制。

2)AMPA受体选择性地被AMPA(2-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸)活化，其他有效拮抗剂为使君子酸(quisqualicacid)和L-谷氨酸。谷氨酸二乙酯(GDEE)对受体为选择性的但是很弱的拮抗剂。相对地，AMPA受体对Mg²⁺不敏感。

长期已来，谷氨酸的释放被认为在由大脑局部缺血导致的神经元坏死中起着重要作用(Benueniste，H．等，J．Neurochem．43，1369-1374，1984)。已知使Ca²⁺流入的NMDA受体为局部缺血性神经元细胞损伤中的重要机制。与离子载体结合的非NMDA受体不能渗透钙。但是CA₁区Scaffer侧突的兴奋通过非NMDA受体产生，这对局部缺血后期的过程很重要。最新研究显示甚至在再灌注后几小时里选择性AMPA拮抗剂对沙土鼠小球小体局部缺血都具有神经元保护作用(Sheardown等，Science 247，571-574，1990)。

因此AMPA拮抗剂可用于治疗脑局部缺血。

3)红藻氨酸受体。相对地，红藻氨酸的兴奋性响应对NMPA-拮，抗剂和GDEE的拮抗作用不敏感，现已认为红藻氨酸活化酸性氨基酸受体的第三亚类。某些红藻氨酸内酯化衍生物为选择性的拮抗剂(O．Goldberg等，Neurosci．Lett．23，187-191，1981)，二肽3-谷氨酰-甘氨酸也对红藻氨酸受体显示出某种程度的选择性。Ca²⁺而不是Mg²⁺为红藻氨酸结合的强抑制剂。