[发明专利]晶状头孢羟苄磺唑的双苄基乙二胺盐及其制备方法

说明书

                    发明领域

本发明涉及头孢羟苄磺唑的双苄基乙二胺盐，其为抗菌素的头孢菌素族中的一员。

                    发明背景

头孢羟苄磺唑是一种目前被用作为治疗细菌感染的非肠道使用药的头孢菌素抗菌素。头孢羟苄磺唑的化学名是7-D扁桃酰氨基-3-(1-磺甲基四唑-5-基)-硫甲基-3-头孢烯-4-甲酸，它首次在美国专利No.4,048,311中公开并要求专利保护的一系列同属类化合物中被公开。头孢羟苄磺唑二钠盐的结构是：头孢羟苄磺唑二钠盐在室温下只是中等稳定，运输和保存时需要冷冻和特殊处理。

之后发现了与二钠盐相比，头孢羟苄磺唑的一钠盐出乎意料地是这种抗菌素的更稳定形式。因此，在不冷冻条件下，这种抗菌素的一钠盐能比二钠盐保存更长时间。在美国专利4,568,937中描述了此发明。头孢羟苄磺唑一钠盐只有伴随着缓冲剂一起使用时，才是商业上的实用抗菌素。

pH1至10时，因磺酸部分的存在，头孢羟苄磺唑是水溶性极好的头孢菌素。由于该分于极难提取到有机相，不可能达到所有的实用目的。所以，用传统的溶剂萃取方法很难分离。因此，样品制备时，头孢羟苄磺唑的分离和纯化目前尚需长而繁琐的步骤，通过色谱纯化，通过冷冻干燥最后分离。美国专利4,737,492和欧洲专利申请EP 0399094已描述了其他头孢菌素抗菌的双苄基乙二胺盐。美国专利4,737,492描述了在眼炎(opthamalic)组合物中所用的头孢羟唑双苄基乙二胺盐。欧洲专利申请EP 0399094描述了制备头孢三嗪噻肟的改进方法。在现有技术中象头孢羟苄磺唑这样水溶性极好的头孢菌素双苄基乙二胺盐的形成以及结晶还是未知的，而且也没有使头孢羟苄磺唑样品易于分离和纯化的改进。

                    发明概述

本发明的一个目的是提供头孢羟苄磺唑分离和纯化的改进方法。

本发明的另一目的是提供易于保存和处理的头孢羟苄磺唑的稳定组合物和可用药形式。

本发明的一个特征是一种新的头孢羟苄磺唑盐。

                    发明详述

含酸性基团以使分子有高度水溶性的头孢菌素类难以用传统溶剂萃取方法分离。特别是头孢羟苄磺唑，由于磺酸部分的存在而极易溶于水。现已发现通过形成游离酸的双苄基乙二胺盐能容易地分离和/或纯化头孢羟苄磺唑。此盐可在结晶形式下用传统过滤容易地分离。因此，双苄基乙二胺盐使头孢羟苄磺唑的分离变得容易了。

双苄基乙二胺盐是第一种已知的头孢羟苄磺唑的晶状形式。也发现了这种形式比头孢羟苄磺唑的二钠盐更稳定，这种盐的结晶能生产高纯度的产品。稳定性的增加使运输头孢羟苄磺唑时不需冷冻或特殊的保存处理。更重要的是，该晶状产品不需用色谱法分离，进而避免了繁琐的工艺处理步骤。此头孢羟苄磺唑盐易于经过滤法分离，也能用传统的盐转换方式，如阳离子交换树脂或添加有机酸或强碱的有机溶剂可溶性盐使此盐转换成钠，钾或钙盐。

本文中所用的双苄基乙二胺是指双苄基乙二胺。头孢羟苄磺唑是指以游离酸或适宜盐形式存在的7-D-扁桃酰氨基-3-(1-磺甲基四唑-5-基)-硫甲基-3-头孢烯-4-甲酸，或[6R-[6α，7β(R*)]]-7-9-羟基苯基乙酰基)氨基-8-氧代-3-[[[1-磺甲基)-1H-四唑-5-基]硫基]甲基]-5-硫杂-1-氨杂双环[4·2·0]辛-2-烯-2-甲酸。

在此引入作为参考的美国专利号4,576,937和WO 92/17600(PCT/US 92/027817)公开了制备头孢羟苄磺唑的方法。