[发明专利]控制细胞活性的新试剂

说明书

本发明描述了靶向控制哺乳动物细胞活性的新试剂，特别是用该试剂来控制特定种类的细胞与其外界环境的相互作用。该试剂作为一种药品用于治疗各种疾病。

活细胞的基本性质是它们对外界环境的应答能力。细胞与其外界环境之间的界面是质膜。质膜由双磷脂层组成，并有许多蛋白质分子嵌入其中。这些组成膜的蛋白质(IMPs)引起细胞与其外界环境的许多相互作用。

涉及IMPs的相互作用包括：物质的转运，包括营养物质进出细胞；调节质膜对离子的通透性；对细胞外分子的识别和应答；以及一个细胞与另一个细胞的粘连。免疫系统的特殊功能(也通过IMPs传递)是通过一组免疫细胞与另一组的粘连来显示特殊的外来肽的片断。

细胞调节其应答和与外界环境相互作用能力的一种方法是改变质膜中IMPs的量和种类。获得这种改变的一种机理是IMPs的可逆性内在化作用，它通过细胞摄粒途径进入可再循环膜泡中(RMVs)。在这种情况下，贮存在RMVs中的IMPs相当于内部贮藏或IMPs池，可通过RMVs与质膜的细胞排粒融合快速将IMPs排出到细胞表面。调节细胞摄粒/细胞排粒循环的平衡调节可快速控制细胞表面IMPs的密度。在控制细胞活性方法的实施例中，通过骨骼肌和脂肪组织中的胰岛素应答细胞调节葡萄糖的摄取。胰岛素增加特定异型(iso-form)葡萄糖转运物(GLUT₄)的量，该物质在这些细胞的质膜中发现。在细胞表面上的高浓度GLUT₄分子增加了葡萄糖的摄取。因此，通过控制质膜中葡萄糖转运物的数量，可以调节对胰岛素的应答。

在应答外界信号中改变细胞表面IMP表达的另一实例是补体碎片C_3b和C_4b受体，即1型补体受体CR₁。当激活人中性细胞时，质膜的CR₁表达立即增加6—10倍。

在另一实施例中，大量炎性和免疫细胞修改细胞表面粘连分子在激活时的表达。因此，激活中性细胞和单核细胞引起细胞表面粘连分子Mac—1和P150，95的调节。这些粘连分子对炎性细胞靶向移动到炎性部位是重要的。

在又一实施例中，各种激素(胰岛素，象胰岛素的生长因子，白细胞介素1和血小板衍生物的生长因子)引起各种类型细胞中细胞表面转铁蛋白受体表达的快速增加。转铁蛋白受体与来自细胞外环境的difleric转铁蛋白结并因此将铁摄入细胞中。该转铁蛋白/转铁蛋白受体系统在铁穿过血脑屏障进入CNS的细胞转运中也发挥作用，转运过程是转移细胞学(transcytosis)已知的。转移细胞学也包括母亲免疫力向生长中胎儿的转移。

在又一实施例中，已知利尿素醛固酮增加膀胱上皮细胞顶膜中Na⁺通道的细胞表面表达。该机理包括盐滞留和例如在低盐饮食状态下发生。

在调节IMPs细胞膜表达的更进一步的实施例中，注意到免疫系统的功能基于外来或非自身抗原的识别。由能识别和应答外来肽序列的免疫系统细胞提供识别和免疫应答部分。这些肽断片由免疫系统的已知作为抗原引入细胞(antigen presenting cells)的其它细胞引入免疫细胞中，引入抗原细胞摄入外来抗原性蛋白，消化成肽并在细胞膜上形成的裂口中，通过IMPs的主要组织相容复合物显示外来肽。

因而IMPs是细胞与其外界环境相互作用能力的中枢并使这些相互作用具有各利不同的性质，发现存在大批不同的IMPs并不意外，IMPs在细胞功能方面的中枢作用意味着它们经常牵涉到生理病理状态，并且是很多治疗手段的靶子。

以前工艺中控制IMP活性的方法主要集中在调节曾在细胞表面表达的IMP的功能。因而以前的治疗方法对特殊IMPs和特殊种类细胞的特殊功能都是特异的，殊异转移IMPs的抑制剂已发展为治疗剂。例如，神经元5HT转移蛋白抑制剂用作抗抑郁药。特殊受体IMPs的拮抗剂通常用作药剂。其实例包括抗组胺药(对组胺受体的H₁和H₂亚型都是特异的)和β肾上腺素能受体阻滞剂。IMP功能的抑制剂也广泛用作药剂。其实例包括离子经膜转移抑制剂如利尿剂速尿和氨氯吡脒，后者为膀胱上皮细胞顶部Na⁺通道的抑制剂。已知钾通道抑制剂发展为抗心律失常剂。通常，细胞粘连IMPs也是开发选择性拮抗剂的靶子。

正在寻求的另一方法是在遗传水平，通过改变编码IMP的适宜基因的转录水平，选择性地修改特殊IMPs的表达并因此调节特异IMP蛋白的合成。