[发明专利]作为放射保护剂的N-烷硫基多胺衍生物

说明书

放射保护剂是保护细胞或机体受电离性射线照射时不发生有害细胞效应的物质。这些有害细胞效应包括对DNA的损害，如DNA链断裂，细胞功能破坏、细胞死亡、肿瘤诱发等。这种保护作用的机制至少部分可归因于放射保护剂的自由基清除性能。

长期以来已认识到这些物质在对环境放射照射以及癌症放疗的保护中有潜在的实用性。在照射前或照射过程中服用这些物质将消除或减小由环境电离性射线照射所引起的有害细胞效应的严重性，所述射线是由核爆炸、放射性物质泄漏、接近放射性物质等产生的。

另外，据信这些物质在癌症放疗过程中提供对正常细胞的选择性保护，而不是癌细胞。例如在放疗前或放疗过程中给癌症病人服用这些物质，它们将被正常的非癌细胞吸收，产生保护效果。但是，由于肿瘤的血管分布差，癌细胞不能吸收相同水平的放射保护剂。因此，与癌细胞相比，放射保护剂对正常细胞提供选择性保护作用，消除或减小对正常细胞的放疗有害细胞效应。而且，某些放射保护剂作为前药需要细胞的酶加工而活化，在癌细胞中不能充分进行这种酶加工。既使正常细胞和癌细胞吸收相似浓度的这些物质，它们只能在具有正常酶机制的细胞中被活化，而在癌细胞中不能。这些放射保护剂前药只在正常细胞中被活化，产生选择性保护作用，从而消除或减小放疗对正常细胞的有害细胞效应的严重程度。

另外，某些放射保护剂还提供对正常细胞的选择性保护，对抗由某些DNA—反应性物质引起的有害细胞效应，这些DNA—反应性物质例如有氯氨铂、环磷酰胺、二乙基亚硝胺、苯并芘、羰铂(Carboplatin)、阿霉素、丝裂霉素C等。这些DNA—反应性物质许多是癌症治疗中有用的化疗药。放射保护剂可用于消除或减小由于接触这些DNA反应性物质而造成的正常细胞中有害效应的严重性，如用DNA—反应性化疗药治疗癌症的过程中。

另外，某些放射保护剂提供对抗治疗诱导的继发性肿瘤诱发的选择性保护[见Grdina等，pharmac Ther，39，21(1988)]。放疗和化疗对各种肿瘤疾病提供有效的治疗。遗憾的是，这种治疗本身经常是致突变和/或致癌的，引起治疗诱导的继发性肿瘤诱发。例如，接受何杰金病治疗的病人似乎患治疗诱导的急性骨髓性白血病和非何杰金氏淋巴瘤的几率相当高。放射保护剂提供抗有害细胞效应的选择性保护，如对放疗或用DNA—反应性化疗药进行的化疗引起的有害细胞效应。因此，放射保护剂可用于消除或减小由放疗或化疗引起的继发性肿瘤诱发的危险。

因此，放射保护剂可用于消除或减小，由电离性射线的环境照射、癌症放射治疗和用DNA—反应性化疗药物进行的癌症治疗所引起的，正常细胞中有害细胞效应的严重性。见，Weiss和Simic的Phar-mac，Ther，39，1(1988)。

原型放射保护剂是由Walter Reed Army Institute of Research的抗辐射药物开发计划所开发的WR—2721，或S—2—(3—氨基丙氨基)乙基硫代磷酸，其结构式如下：

H₂N-(CH₂)₃-NH-(CH₂)₂-S-PO₃H₂    WR-2721.其它已知的放射保护剂为WR—1065，据认为是WR—2721的代谢物，其结构如下：

H₂N-(CH₂)₃-NH-(CH₂)₂-SH         WR-1065，和WR—151，327，其结构如下：

CH₃NH-(CH₂)₃-NH-(CH₂)₃-SPO₃H₂   WR-151，327.本发明提供式(I)的新放射保护剂和其药用加成盐：其中

m为2—4的整数，

n为3—10的整数，

R为C_2—6烷基，及