[发明专利]细胞基质刺激细胞附着及半桥粒装配

说明书

                      背景技术

机体的器官形成时，其生长是整齐有序的。通常，一个种类的细胞群与另一个种类的细胞之间由一层称为基底膜的扁平条带状结缔组织分隔。例如皮肤，其表层的上皮细胞粘附于其下的基底膜上。这层皮肤基底膜在位于外面的表皮细胞和下面的真皮细胞之间起屏障的作用。类似的细胞排列可见于肠道内层。

基底膜影响其上的细胞群的生长、附着、移行、修复和分化。基底膜分为三层：a)透明层，是紧帖其上细胞的一层电镜透明层；b)致密层，是一层宽20-300nm的电子致密层；以及c)层下致密区，含有固定纤维、微原纤维束和胶原纤维。

很多不同类型的化合物已被定位在基底膜上。其中一些化合物是层粘连蛋白(laminin)、IV型胶原和硫酸肝素蛋白多糖(Verrandoet al.Exp.Cell Res.(1987)，170：116-128)。此外，特殊的基底膜含有其它生物活性组份，如nidogen和内动素。

表皮细胞用来同基底膜相连接的主要细胞粘附受体称为α6β4。这种跨膜受体由α6和β4两个蛋白质部分结合而成。α6和β4蛋白质来源于不同的基因，已发现这些基因是整合素(integrin)家族中的一部分。

整合素是一族多用的细胞粘附受体。迄今整合素家族中已发现近20个成员。这些分子与体内多种细胞粘附现象有关。整合素是信号分子，可将环境的信息翻译为细胞指令。更进一步，整合素也可从细胞内向细胞外反向传递信号。这一点在非粘附细胞，如淋巴细胞中已被阐明。

T细胞抗原受体或CD3复合物的刺激可增加某些整合素对其相应配体的亲合性。使人遗憾的是，在粘附细胞中一直较难证实整合素亲合力的改变。尽管如此，Adams等人(Cell，63：425-435，1990)描述了一种整合素在分化中的表皮角质细胞中的亲合力调节。因此，由其它受体激活或分化发动的细胞状态改变可影响整合素亲合力，并最终影响细胞的粘附行为。更进一步，作为粘附于表面的结果，整合素对于改变细胞形状或移动可起积极的作用。

很多上皮细胞通过称为半桥粒的连接方式与其下的细胞外基质相互作用(Staehelin，(1974)Int.Rev.Cytol.，39：191-278).近几年关于此种连接的生物化学特征已有相当可观的进展(Schwetz，等人，(1990)Annu.Rev.Cell Bio].，6：461-491)半桥粒，以及与其相关的结构如中间丝(intermediate filaments)和固定纤维(anchoring fibrils)，形成粘附复合体。上皮-结缔组织联结的破坏常伴有半桥粒复合体的破坏。例如，在某些疱性皮肤病如大疱性表皮松懈。此处上皮细胞-结缔组织间相互作用是异常的，推测其半桥粒的一种基底膜区相关组分有生化改变或丢失。

利用抗血清已从患大疱性类天疱疮病的病人中鉴定了半桥粒的两种高分子量细胞外成分。导致这种自身免疫疾病的是上皮细胞和结缔组织之间相互作用的破坏，同时，伴有半桥粒完整性的丧失。(hapmanet al.，(1990)British.J.Dermatol.，123：137-144)，相应地，已发现大疱性类天疱疮病人产生抗半桥粒组分抗体。两种半桥粒相关大疱性类天疱疮抗原(BP)在以前已被描述过(Klatte，et al.，1989)。