[发明专利]用于硼中子捕获疗法的组合物及其使用方法

说明书

发明领域

本发明总的来说涉及治疗肿瘤的组合物和方法，尤其是涉及使用游离的和封入脂质体的硼烷衍生物来治疗肿瘤的组合物及方法。

发明的背景

中子捕获疗法在癌症治疗中是一项很有吸引力的方法，特别是对于恶性肿瘤的治疗。其一般反应涉及一热能化的中子(通常来源于带有特殊减速剂和特殊阀门的核反应堆)被一具有较大中子捕获截面的适当原子核所捕获。随后的衰变释放出可杀死附近肿瘤细胞的高能粒子(α粒子)。由于高能和细胞毒性的α粒子在组织中仅能前进大约为一个细胞直径的距离，优选的方法应通过将α粒子前体仅置于肿瘤细胞上或肿瘤细胞其中的方法来标明准备杀死的细胞类型。

例如硼-10(也标示为¹⁰B)就具有这样一种适当的原子核并具有适于这一方案的良好特性。硼-10/热能化中子捕获反应如下(*指出硼原子核的一个不稳定的中间状态)：

为了保证这一疗法有效，在肿瘤内必须引入足够量的¹⁰B以产生所需密度的粒子。这一浓度有各种不同的估计，大约为每毫克肿瘤细胞10-50μg ¹⁰B。另外，应控制正常组织和血液中的¹⁰B的浓度并最好使其低于肿瘤中的浓度以减少对健康细胞和血管的损伤。H.Hatanaka(1986)Boron-Neutron Capture Therapyfor Tumors(肿瘤的硼中子捕获疗法)；Nishimura Co.，Ltd.p.1-16。

已试验过大量含有硼的化合物以考查其是否可以达到上述标准。几乎无一例外，所有的化合物均由于在肿瘤细胞内定位的硼的量不足且血液中硼的浓度过高而不能满足有效的中子捕获疗法的要求。在日本所做的Na₂B₁₂H₁₁SH的人体临床实验显现出本方法的一些希望，但仅限于有限的脑肿瘤。Id.16-26。

如果可以获得一种将高浓度的¹⁰B转移到肿瘤中的通用方法的话，中子捕获疗法的可用性将会大大提高。如果聚集于肿瘤中的¹⁰B比血液中的高，则该方法更加可行。

最近，应用具有特定组成结构的脂质体将药物和其它化合物选择性地转送至肿瘤中已成为可能。参见欧洲专利申请No.87311040.7，1988年6月22日公开；Presant的美国专利No.5,019,369；及″Liposomes from Biophysics to Therapeutics″，M.J.Ostro，Ed，Marcel Dekker，Inc.，New York(1987)，所有这些均作为本文的参考文献。

作为有效的中子捕获疗法的必要条件，将具有较高渗透性的化合物结合于脂质体的内部空间而不是外部，依赖于在最大浓度地结合¹⁰B时不显著改变脂质体的有益的生物分布特性的可行性。这样，可达到每克肿瘤组织至少10μg的¹⁰B(假设使用大于90％¹⁰B的浓缩物)。

Na₂B₂₀H₁₈及它的氢氧化物已经公知，参见M.F.Hawthorne，R.L.Philling，and P.M.Garrett，J.Am.Chem.Soc.87，4740(1965)。已知可使用含有硼的多聚磷酸来治疗钙化的肿瘤。参见欧洲专利申请No.82200784.5，1983年5月1日公开。用于中子捕获疗法的硼化卟啉化合物也已公知。参见Miura的美国专利No.4959，356，Gabel的美国专利No.5,116,980和Hadd的美国专利No.4,466,952。

对于可将治疗浓度的¹⁰B选择性地转运至肿瘤的方法，人们期待已久但一直未能找到。对于可用于硼中子捕获疗法的¹⁰B组合物和转移载体也存在着类似的需求。

发明目的

本发明的目的之一是提供可用于中子捕获肿瘤治疗法组合物和方法以将有效治疗浓度的含硼化合物转运至肿瘤中。

本发明的另一个目的是提供硼烷和封入脂质体的硼烷化合物，它们对脂质体内的硼烷化合物具有缓释的作用且不明显损坏脂质体。