[发明专利]阿司咪唑和假麻黄碱的缓释薄膜包衣片

说明书

本发明涉及含有作为抗组织胺剂、抗过敏剂的有效成分阿司咪唑(astemizole)和含有作为肾上腺素能剂、减充血剂的有效成分盐酸假麻黄碱的缓释薄膜包衣片，还涉及制备该片剂的方法。

抗组织胺剂、抗过敏剂阿司咪唑，其制备方法和作用可从US-4,219,559中了解。从Drug Dev.Res.,8(1-4),71-78,1986中可知道阿司咪唑在人体内的药代动力学，尤其是它可迅速分布到组织中并且其极限半衰期约为1天。假麻黄碱，尤其是其盐酸盐，已知是半衰期为数小时(通常为约6-8小时)的减充血剂。因此通常以分次剂量60mg应用，每天3或4次，或者以缓释制剂给药，剂量通常为每12小时约120mg。

有效的治疗患有过敏性疾病(如过敏性鼻炎、全年性鼻炎等)的患者需要服用组合物，该组合物释放抗组织胺剂和减充血剂，结果该两种有效成分有效的血浆浓度一直保持到第二天，即直至下一次服药时。

本发明涉及一组合物，该组合物包括(ⅰ)极限半衰期为约24小时并迅速分布的阿司咪唑，因此它不需要特别的保护措施，以及(ⅱ)盐酸假麻黄碱，它具有太短的半衰期，以至于不能达到所希望的24小时有效血浆浓度，因此需要特别的技术措施进行处理。

尤其是本发明涉及含有下述成分的片剂

(a)缓释骨架片芯，它包括作为有效成分的盐酸假麻黄碱、作为骨架基质的高粘滞的亲水聚合物、固体稀释剂以及先有技术中已知的其他任选制剂附加剂如制粒剂、助流剂、片剂粘合剂、溶剂、抗结块剂、防腐剂或润滑剂；

(b)缓释包衣

(c)含有作为有效成分的阿司咪唑和盐酸假麻黄碱、亲水聚合物以及在先有技术中已知的其他任选制剂附加剂(如表面活性剂、增塑剂和润滑剂的药物包衣)；以及

(d)封闭包衣。

所述片剂在片芯中最好含有约75％现有的盐酸假麻黄碱，从片芯中盐酸假麻黄碱在延长的时间内释放，剩余的25％加在药物包衣中，它与抗组织胺药阿司咪唑一起在消化后立即释放和吸收。

所述片剂在片芯中合有60mg-240mg盐酸假麻黄碱，在药物包衣中含有20mg-80mg盐酸假麻黄碱以及5mg-20mg阿司咪唑。成年人服用的片剂在片芯中最好含有约180mg，在药物包衣中含有约60mg盐酸假麻黄碱以及约10mg阿司咪唑。具有较低体重的人应用的片剂，例如儿童用片剂最好仅为成年人片重的一半，因此在片芯中含有约90mg盐酸假麻黄碱，在药物包衣中含有约30mg盐酸假麻黄碱和约5mg阿司咪唑。

片芯中高粘滞的亲水聚合物应该从其中逐渐地释放有效成分，最好为零级释放动力学。合适的高粘滞的亲水聚合物具有粘滞度范围为约3.500mPa.s-约100.000mPa.s，尤其合适的范围为约4.000mPa.s-约20.000mPa.s。所述聚合物的实例有羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素。对于有效成分盐酸假麻黄碱，上述要求可以应用粘滞度约为15厘司(15.000mPa.s)的羟丙基甲基纤维素(例如羟丙基甲基纤维素2208)，或应用有粘滞度约为4.000-6.000mPa.s的羟丙基纤维素聚合物达到。在片芯中需应用的亲水聚合物的数量依据其中盐酸假麻黄碱的数量和聚合物的粘滞度而定。在盐酸假麻黄碱的数量增加和/或粘滞度减小时，需要更多的聚合物。按盐酸假麻黄碱的重量，应用的羟丙基甲基纤维素(15.000mPa.s)的数量可以在约50％-约90％，优选约60％-约75％范围。

片芯中固体稀释剂可以选自可溶性稀释剂例如蔗糖、乳糖、海藻糖、麦芽糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉(谷物淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉)、淀粉水解产物、微晶淀粉、预明胶化的淀粉，以及选自不可溶性稀释剂例如磷酸氢二钙或磷酸三钙。最好的是乳糖，并且按应用的盐酸假麻黄碱的重量，它的用量在约75％-约85％范围。

在所述片芯中可以进一步包括的任选制剂附加剂，可以提到的有例如具有混悬和分散特点的并且在本申请组合物中还有常用的片剂粘合和制粒作用的聚乙烯吡咯烷酮；溶剂，尤其在制备中应用的溶剂，例如水和低级醇例如乙醇和异丙醇；助流剂如胶态二氧化硅；润滑剂如硬脂酸镁和/或棕榈酸镁、硬脂酸；抗粘附剂如滑石和谷物淀粉。

在本发明的片剂中，聚乙烯吡咯烷酮的用量可以为2％-6％，尤其是约5％；助流剂的用量可以为0.5％-1％，润滑剂的用量可以为1.5％-4％(所有的百分比均是按片芯中所用的盐酸假麻黄碱的重量进行计算的)。