[发明专利]生物活性加压素类似物

说明书

本发明涉及生物活性加压素类似物。更具体地讲，本发明涉及具有特定的制尿活性并且与广泛施用的制尿化合物1-脱氨基-8-D-精氨酸加压素(也被称为去氧加压素或DDAVP)相比大大改善了生物活性利用率的加压素类似物。背景技术

DDAVP作为一种具有制尿活性的药物制剂，是近20多年来市场上公知的一种产品，起初它主要用于患有尿崩症患者的治疗，但是，最近一些年来，它也用于治疗遗尿，特别是夜间遗尿。而且它还成功地用于治疗hemphilia A型、von Willebrand′s疾病以及治疗不明原因的长时间出血。

静脉内使用DDAVP可以得到所述化合物的最佳生物利用率，但是不便于在家庭中使用。因此，DDAVP的常用的用药方式是采用鼻内给药途径，可是所述化合物的生物利用率会降低约10倍。如欧洲专利0 163 723中所述，DDAVP也可以通过口服给药，但其生物利用率比通过鼻粘膜给药降低得更多。

许多研究工作都集中在改进的DDAVP类似物上，现在已经合成出了大量的DDAVP衍生物并且对所研究的化合物的特定制尿活性以及改进的鼻粘膜吸收作用和肠粘膜吸收作用进行了生物利用率试验。关于本发明

本发明提供了下式新的加压素类似物其中X为(S)-2-氨基-2-甲基-丁酸(CαMeAbu)或缬氨酸(Val)，

Y为噻吩丙氨酸(Thi)

或蛋氨酸(Met)，

Z为D-苯丙氨酸(D-Phe)

或D-噻吩丙氨酸(Thi)

或D-酪氨酸(D-Tyr)和Asn为天冬酰胺

Hyp为4-反式-羟脯氨酸

D-Arg为D-精氨酸

Gly为甘氨酸。

正如下文所述生物利用率试验所表明的，本发明新的化合物除了具有良好的制尿活性以外，与DDAVP相比，其胃肠吸收值高大约12-25倍，而鼻内吸收值高2-5倍。对于本发明化合物的血凝集作用还没有进行试验，但是可以确信它类似于DDAVP，本发明化合物还可用于治疗hemphiliaA型、von Willebrand′s疾病以及治疗不明原因的长时间出血。

本发明另一方面还涉及含有作为活性成分的本发明加压素类似物的药物制剂。本发明的这一方面是指包括任何实用的药物制剂，只要它含有作为活性成分的本发明加压素类似物。所述药物制剂优选的是口服制剂形式，例如片剂或胶囊剂，鼻制剂形式，例如鼻喷雾剂或鼻滴剂，或者静脉内制剂，例如注射用溶液。在药物制剂中，所述活性成分与可药用的添加剂和/或稀释剂相混合，适宜的可药用的稀释剂为生理盐水等渗溶液，而其它可药用的添加剂和稀释剂可以在文献例如the Buropean orUS Pharmacopoeia中找到，这些添加剂的选择应当与适于特定用药途径的具体制剂形式相一致。

本发明另一方面还涉及本发明加压素类似物可用作药物，所述药物优选的是制尿剂。

本发明另一方面还涉及本发明加压素类似物在制备治疗尿崩症的药物中的应用。本发明也包括本发明加压素类似物在制备治疗遗尿，特别是夜间遗尿的药物中的应用。

本发明还涉及一种治疗尿崩症或遗尿患者的方法，所述方法包括给所述患者施用制尿作用有效量的本发明加压素类似物或者本发明药物制剂。合成方法的一般性描述

本发明加压素(VP)类似物可以通过合成肽的公知方法即逐步合成法制备，通过在氨基酸残基或被修饰的残基之间形成肽键并最终合环来完成所述的合成反应。

下列实施例中所述制备的所有VP类似物均是通过固相方法合成的(J.M.Stewart，J.D.Young，Solid Phase Peptide Synthesis，PlerceChemical Company，1984；和E.Atherton，R.C.Sheppard，Solid PhasePeptide Synthesis，1989)。

所述的肽可以通过反相色谱法纯化，流动相由乙腈/水/0.1％TFA构成。经纯化的肽再转变成它们的乙酸盐。所述肽的纯度和结构可以通过HPLC、氨基酸分析和FAB-MS确定。

本文中使用了下列缩略语：Boc             ＝叔丁基氧羰基Fmoc            ＝芴基甲氧基羰基H-CαMeAbu-OH   ＝(S)-2-氨基-2-甲基-丁酸Hyp             ＝4-反式-羟脯氨酸Thi             ＝2-噻吩丙氨酸TBTU            ＝2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基-uronium