[发明专利]对受胞内传染原感染的个体进行治疗的方法和物质

说明书

发明领域

本发明涉及预防新的感染，治愈流行性感染和治疗慢性感染的方法，这些感染均是由胞内传染原引起的。该方法包括使用基因疗法以加强共同刺激T细胞活化的配体间的相互作用。更确切地说，本发明涉及基因疗法的方法和物质，其中编码源自传染原的抗原和共同刺激T细胞活化的配体的基因在宿主动物细胞中共表达，以预防或治疗慢性感染。该方法通过增强抗原特异性T细胞的反应，刺激或增强对传染原抗原的免疫应答，由此保护机体不受新的感染或终止慢性感染。

发明背景

许多传染原能够在宿主机体内引起感染和疾病；此类传染原包括原生动物，真菌，细菌，病毒，甚至虫子。这些传染原中，那些有细胞内作用机制的，对预防和治疗提出了最大挑战。当胞内传染原的宿主为哺乳动物，如人时，尤为如此。

哺乳动物具有复杂的免疫系统，其具有多种不同的机制以防御传染原的侵入。在正常情况下，免疫系统的作用是从哺乳动物宿主体系中彻底排除传染原。因为哺乳动物的免疫系统通常能够排除传染原，所以大多数感染是自身限制的。然而，当免疫系统不能够或者不对传染原的存在作出反应时，就会产生问题。这种情况下，感染会变成慢性并持续存在多年甚至受感染的人或动物一生，通常导致严重的疾病。

传统的、标准疫苗特免疫系统暴露给外来抗原，如那些传染原，以引发抗原特异性免疫应答。这种免疫应答大多常为体液免疫而非细胞免疫，也就是说，它导致抗体的产生，而不是下面所述的基于T-细胞的免疫。有效的接种预防感染或减轻感染引起的疾病，感染是由疫苗针对的传染原引起的。

引发中和抗体的免疫应答足以预防某些病毒的感染。Murphy等(1990)。所以，这些病毒引起的感染可以通过接种产生中和抗体的抗原来预防。然而，对某些病毒和非病毒传染原，不能引发中和抗体，或即使能够引发，中和抗体也不足以预防感染和/或疾病的发展。

两种传统的疫苗类型为死病毒和活的减毒病毒。死病毒由完整的病毒体组成或者其它传染原组成，其传染性已被灭活。这些病毒也可以由抗原的亚单位或病毒体的组成部分或其它传染原组成。这些疫苗以非肠道途径接种或直接用于粘膜上。活的减毒疫苗由活病毒或其它经遗传学手段已改变毒力的传染原组成。当用于接种时，这些疫苗会引起减轻形式的疾病或根本不发病。

已经研究出并在实验中使用了第三种类型的疫苗，但还没有用于临床。该方法是使用活的物质(如病毒或细菌)做载体来表达异源传染原的疫苗抗原。编码抗原的基因或核苷酸序列由该载体表达，并且当用于接种时，直接将宿主暴露给抗原。期望对该抗原产生的免疫应答能保护宿主不受传染原(上述抗原源自该传感染)的感染。

死疫苗的例子包括破伤风类毒素，流感病毒亚单位，狂犬病，脊髓灰质炎和HBV。活的减毒疫苗的例子包括伤寒杆菌(Salmonellatyphi)Ty21-α和脊髓灰质炎，麻疹，风疹，腮腺炎，天花和黄热病病毒活疫苗。用于表达异源疫苗抗原的活载体的例子有牛痘病毒，腺病毒，腺病毒相关病毒和S.typhi Ty21-α株。