[发明专利]新型维生素D同类物、其制备方法、含有它们的药物组合物和用途

说明书

本发明涉及至今未知的一类化类化合物，该类化合物有消炎和免疫调节作用以及对某些细胞(包括癌细胞和皮细胞)的诱发分化和抑制不希望的增殖的强活性，涉及含这些化合物的药物制剂、制剂的剂量单位和其在治疗和预防甲状旁腺机能亢进，特别是与肾衰竭有关的继发性甲状旁腺机能亢进，包括糖尿病、高血压、痤疮、脱发、皮肤老化、免疫系统失调的许多疾病。诸如类风湿性关节炎和气喘的炎性疾病，以非正常细胞分化和/或细胞增殖为特征的疾病如牛皮癣和癌细胞中的应用，涉及预防和/或治疗类固醇诱发的皮肤萎缩以及促进骨生成和治疗骨质疏松。

本发明的化合物由通式I代表，

在该通式中，X为羟基；R¹和R²可相同或不相同地代表甲基或乙基；Q为单键。

在本发明的上下文中，烃基(亚烃基)指从直链、支链或环状、饱和或不饱和烃除去1(2)个氢原子后的残基。

R¹和R²的例子分别包括(但不限于)氢、甲基、三氟甲基、乙基、乙烯基、正丙基、异丙基和环丙基以及丙烯-2-基。

R¹和R²在一起的例子包括亚乙基、三-、四-、五亚甲基。

Q的例子包括(但不限于)单键、亚甲基、亚乙基、三亚甲基、二甲基亚甲基、CH＝CH、C＝C、CH₂CH＝CH和CH₂-C＝C。

本发明的化合物包括多于一个的非对映异构体形式(例如C-20上的R或S构型或星碳原子的构型-R¹和R²不同时；在22，23双键上的E或Z构型和Q基团中存在双键时的E或Z构型)。本发明涉及纯态和混合态的所有这些非对映异构体。另外，一个或多个羟基被保护成为在体内可再转变成羟基的基团的前药也在本发明范围之内。

其中X为羟基的化合物I是优选的化合物，但其中X为氢的化合物实际上是另一类前药，这些化合物在体外是相对无活性的，但在病人服用后由酶的侧链羟基化转变成式I活性化合物(其中X＝OH)。

业已显示，1α，25-二羟基维生素D₃(1，25(OH)₂D₃)影响白介素的作用和/或产生(Muller，K.等，Immunol.Lett.17，361-366(1988))，指示出化合物在治疗以免疫系统机能障碍为特征的疾病的潜在用途，例如自身免疫疾病、爱滋病、宿主/移植物反应和移植排斥或以非正常白介素-1产生为特征的其它状况，例如类风湿性关节炎和气喘。

也已显示，1α，25(OH)₂D₃能够刺激细胞分化和抑制细胞过度增殖(Abe，E.等，Proc.Natl.Acad.Sci.，U.S.A..78，4990-4994(1981))，并且已有建议，此化合物可能用于以非正常细胞增殖和/或细胞分化为特征的疾病，诸如白血病、骨髓纤维变性和牛皮癣的治疗。

同时也已建议用1，25(OH)₂D₃或其前药1α-OH-D₃治疗高血压(Lind，L.等，Acta Med.Scand.222，423-427(1987))和糖尿病(Inomatc，S.等，Bone Mineral 1，187-192(1986)。最近通过观察维生素D遗传抗性和脱发间的联系，1，25(OH)₂D₃的另一适应症：用1，25(OH)₂D₃处理可促进生发(Lancet社论，March 4，P 478(1989))。1，25(OH)₂D₃的局部应用减小雄性叙利亚大田鼠耳皮脂腺大小的事实显示此化合物可能用于治疗痤疮(Malloy，V.L.等，The Tricontinental Meeting for Imvcstigetive Dermatology，Washing-lon(1989))。然而，1，25(OH)₂D₃的这种适应症的治疗可能性受到悉知的此激素对钙代谢的强作用的极大限制；增高血浓度将迅速产生高钙血。因此，此化合物和它的一些有效力的合成同类物对于用作药物治疗可能要求连续服用相对高剂量药物的例如牛皮癣、白血病或免疫疾病是不能完全满意的。