[发明专利]杂环化合物

说明书

本发明涉及结晶的在本文称作Xamoneline酒石酸盐的3-(4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶(+)L-酒石酸氢盐、它的制备及作为治疗剂的应用。

美国专利US5，043，345公开了一类本身为蕈毒碱胆碱能兴奋药，并因此可用作有识别功能的兴奋剂(特别是在治疗阿尔茨海默症时)的化合物。

在美国专利US5，043，345实施例9中描述了式Ⅰ的3-(4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶的制备过程：

在本说明书，式Ⅰ化合物称为Xamoneline。

由于Xamoneline为碱性，因而它优选以酸加成盐的形式用作治疗剂。在美国专利US5，043，345的实施例9中，Xamoneline以游离碱形式获得，然后转化为其草酸盐。

但是，草酸盐对病人的肾功能具有潜在的副作用，因而在药学上不宜(J．Pharm．Sci．1977，66(1)，1-19)。特别是在用于治疗老年人时尤为不宜。

另外，对于商业用途，很重要的一点是需具有一种可药用盐，该盐应具有好的生物利用率，好的处理性质和可重复的晶型。

已令人惊奇地发现在十二种可药用酸系列中，只有Xamoneline的酒石酸盐才有上述所需性质。

因此，本发明提供一种新物质形式的结晶Xamoneline酒石酸盐，特别是其可药用形式。

本发明还提供包含结晶Xamoneline酒石酸盐的药物组合物，所述组合物包含结晶Xamoneline酒石酸盐和可药用载体。

本发明的组合物通常适于口服给药，但用于非经肠给药的溶液制剂也在本发明范围之内。

本发明的组合物常以单位剂量组合物形式提供，其含有1～200mg，更常见为2～100mg，例如2～50mg，如2、4、8、10、20、25或30mg。这样的组合物一般每天服用1～6次，例如每天2、3或4次，这样服用的活性成分总量在4～400mg范围内。

优选的单位剂型包括片剂或胶囊剂。

本发明的组合物可以采用常规的混合方法配制，例如混合、填充和压制。

适用于本发明的载体包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、着色剂、调味剂和／或防腐剂。这些试剂可以以常规方式使用，例如以类似于用于治疗阿尔茨海默症的已用于临床药剂的方式使用。

本发明还提供治疗哺乳动物、包括人的阿尔茨海默症的方法，所述方法包括施用有效量的可药用结晶Xamoneline酒石酸盐。

本发明还提供用于治疗阿尔茨海默症的可药用结晶Xamoneline酒石酸盐。

Xamoneline酒石酸盐如下列实施例中所述进行合成、纯化和结晶。

实施例1

3-(4-已氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶(+)L-酒石酸氢盐(Xamoneline酒石酸盐)

在0～5℃、氮气氛下，经3小时向搅拌着的碘化3-(4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(1．00kg，2．47mol)(US5，043，345)的甲醇(4升)溶液中加入硼氢化钠(113g，2．99mol)的0．1N氢氧化钠(500ml)溶液。反应混合物继续搅拌30分钟，然后用4N盐酸(800ml)中和。调PH值在7～8之间，并加入水(8升)。混合物用二氯甲烷(2×2升)萃取。合并有机相，用水洗涤，蒸发，得到游离碱态的标题化合物，产量700g。将残留物溶于2-丙醇(2．5升)中，加入富马酸(290g，2．50mol)。加热混合物至变成透明溶液，然后加入丙酮(2．5升)。搅拌该溶液并同时冷却至5-10℃，过滤收集沉淀的富马酸盐。

将沉淀(1kg，2．52mol)悬浮于二氯甲烷(4升)中，加入水(2升)和氢氧化钠溶液(560ml，27．65％，5．04mol)。搅拌反应混合物，直至得到透明溶液，然后分出二氯甲烷相，用水(2升)洗涤两次。过滤有机相，蒸发得到油状的游离碱标题化合物。将油状物溶于2-丙醇(5升)中，并加入(+)L-酒石酸(416g，2．77mol)。加热混合物直至形成透明溶液。在搅拌下缓缓冷却溶液至5～10℃，过滤收集沉淀物，干燥得到980g(90％)所需产物。用加有活性碳(10g)的热(80℃)2-丙醇(5升)重结晶，过滤、冷却至5～10℃后得到标题化合物的纯晶体。过滤收集晶体，在40℃干燥，得到900g(90％)产物。

熔点：95．5℃(DSC)¹H-NMR(CD₃OD，TMS)：δ7．3(1H，t)，4．9(4H，s)，4．5(2H，t)，4．4(2H，s)，4．2(2H，s)，3．4(2H，t)，3．3(CH₃OD)，3．0(3H，s)，2．7(2H，q)，1．9(2H，m)，1．5(2H，m)，1．4(4H，m)，0．9(3H，t)．¹³C-NMR(DMSO-d₆，TMS)：δ173．8，162．0，145．6，128．1，126．7，72．0，70．9，52．8，49．5，43．7，30．7，28．1，25．0，24．3，21．9，13．8．MS：281(M⁺)．