[发明专利]维生素B12介导的GCSF及EPO口腔释放系统

权利要求书

1.一种在GCSF和含有维生素B₁₂和维生素B₁₂类似物的载体(所述GCSF和所述载体通过双基间隔物共价连接)之间形成的配合物，所述配合物能以高度亲合力连接固有因子而保持GCSF的生物活性。

2.权利要求1的配合物，其中所述载体通过：GCSF的Cys-17的二硫键、酰胺键、酰基酰肼键、亚胺键或腙键共价连接到GCSF上。

3.权利要求1的配合物，具有通式：

        V-X-A-Y-Z其中：V是维生素B₁₂或维生素B₁₂类似物或者衍生物，其通过VB₁₂可啉环的羧酸酯侧基或通过中心钴原子与X连接或者与VB₁₂分子引入的官能团连接；X选自：-NHNH-，-NH-，-O-，-S-，-SS-或-CH₂-；以及A是任意一个取代的、饱和或不饱和的、支链或直链的C_1-50亚烷基、环烯或芳基，直链中一个或多个碳原子可被N、O或S任意取代，并且其中任意选择的取代基选自羰基、羧基、羟基、氨基和其它基团；Y是一个在A和Z之间的共价键，其中Y选自-NHCO-，-CONH-，-CONHNHCO-，-N＝N-，-N＝CH-，-NHCH₂-，-NHN＝CH-，-NHNHCH₂-，-SS-，-SCH₂-，-CH₂S-，-NHCRNH-，[R是O，S或NH₂]，-COO-，-OCO-，并且Z是GCSF。

4.权利要求1的配合物，其中所述维生素B₁₂类似物选自氰钴胺素(CN-Cb1)、水合钴胺素、腺苷钴胺素、甲基钴胺素、羟基钴胺素、(5-甲氧苄基)氰基钴胺素[(5-MeOBz)CN-Cb1]；上述物质的去二甲基、一乙酰胺及甲酰胺类似物；烷基链通过直接CoC共价键连接到可啉环上的烷基钴胺素；氯钴胺素、亚硫酸钴胺素、硝基钴胺素、硫氰酸钴胺素、苯并咪唑衍生物(包括5，6-二氯苯并咪唑、5-羟基苯并咪唑、三甲基苯并咪唑)；腺苷氰基钴胺素[(Ade)CN-Cb1]、钴胺素内酯、钴胺素内酰胺；VB₁₂或其类似物的N-酰苯胺、乙酰胺、一元羧酸和二元羧酸的衍生物；VB₁₂的一元、二元和三元羧酸衍生物；以及用锌或镍代替钴的VB₁₂类似物。

5.权利要求1的配合物，其中所述维生素B₁₂类似物是一种其可啉环被一个不影响结合固有因子的取代基取代的类似物。

6.权利要求1的配合物，其中所述GCSF与一种药用聚合物共价相连。

7.权利要求6的配合物，其中的聚合物选自葡聚糖、菊粉、纤维素、淀粉及其衍生物、硫酸软骨素、聚[N-α-(2-羟丙基)-甲基丙烯酰胺]及其衍生物、苯乙烯-马来酐共聚物、二乙烯基醚-马来酐共聚物、聚赖氨酸、聚(谷氨酸)、聚(羟丙基谷氨酰胺)、聚(乳酸)、PEG与赖氨酸或其它氨基酸通过共价键形成的水溶性聚氨基甲酸乙酯及支链多肽。

8.权利要求6的配合物，其中所述药用聚合物在人或动物体内可生物降解。

9.一种制备在GCSF和选自维生素B₁₂或维生素B₁₂类似物的载体之间的配合物的方法，其包括：将一种或两种所述载体和GCSF与具有末端活性基团的双基间隔物反应形成载体/连接物和/或GCSF连接物中间体，然后将各种组分一起反应得到GCSF和所述载体的配合物，其中各组分通过所述间隔物共价连接。

10.权利要求9的方法，其中在配合物形成前将GCSF和/或所述载体修饰而得到至少一个能形成化学键的官能团。

11.权利要求9的方法，其中所述载体通过GCSF的Cys-17的二硫键、酰胺键、酰基酰肼键、亚胺键或腙键共价连接到GCSF上。