[发明专利]对缺血性疾病有效的苯衍生物

说明书

本发明涉及除了具有血管松弛作用(钙拮抗作用)及脂质过氧化阻碍作用外，还同时具有阻碍钙超载(overload)作用的，作为缺血性疾病的预防、治疗药及降压药有效的，如通式(I)所示的化合物及其医药上容许的酸加成盐以及其可能的立体化学异构体及光学异构体。    

由于缺血产生的细胞障碍分为两类：(1)在缺血缺氧状态下，由于细胞内ATP水平降低及细胞内钙的增加等产生的障碍过程及(2)缺血后，通过再灌流，血管再张开使钙的流入增加以及产生自由基等引起的障碍(吉原等，代谢，VoL29，379，1992)。作为缺血性疾病的代表，例如有异型心绞痛、不稳定心绞痛、心肌梗塞、由PTCA/PTCR/CABG等产生的冠血流再张开时所伴随的心率不齐等心血管系统障碍、或一过性缺血发作、头部外伤、脑手术后遗症等脑血管障碍等。对于异型心绞痛、不稳定心绞痛，可以使用以硝酸甘油、尼可地尔为代表的硝基化合物或以硫氮卓酮、硝苯吡啶、维拉帕米为代表的钙拮抗剂等血管扩张剂，对于心肌梗塞或由PTCA/PTCR/CABG等引起的冠血流再张开时的障碍，可以使用5-酯氧合酶阻碍剂或基团消除剂。作为脑血管障碍的预防、治疗药，在急性期，从预防脑浮肿及血管收缩的观点出发，正研究使用glyceol(登记商标)、ozagrel、nizofenone、噻氯匹定、nicaraven等。一方面，在慢性期，从使由缺血障碍向能够生存的组织的血流增加，进行代谢改善的观点出发，可以使用以尼卡地平、脑益嗪、氟桂嗪为代表的钙拮抗剂等脑循环改善剂或长春西汀、麦角溴烟酯、己酮可可碱、艾芬地尔等脑循环代谢改善剂或idebenone、GABA、hopantenic酸钙等脑代谢改善剂等

本发明者对可以抑制缺血性疾病及高血压的主要原因的活性氧生成及细胞内钙增加的优良缺血性疾病的预防、治疗药及降压药进行了深入的研究，结果合成了同时具有血管松弛作用(钙拮抗作用)、脂质过氧化阻碍作用及钙超载阻碍作用的以通式(I)表示的化合物，完成了本发明。

即，本发明提供了以通式(I)(式中，R1表示氢原子、羟基、碳原子数1-9的酰氧基、碳原子数1-6的低级烷氧基；

R2、R3，可以相同也可以不同，表示氢原子、羟基、卤素原子、碳原子数1-6的低级烷基、或碳原子数1-6的低级烷氧基；

R4表示氢原子、碳原子数1-6的低级烷基；

A表示通式(II)或通式(III)；

这里R5表示氢原子、可以带有取代基的碳原子数1-6的低级烷基、可以带有取代基的碳原子数1-6的低级链烯基、可以带有取代基的碳原子数1-6的烷氧基、可以带有取代基的芳基、可以带有取代基的杂环基、或者，R5也可以将结合的碳原子作为螺原子，形成含有2个或2个以上氧原子或硫原子的5或6员环；

B表示由通式(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)及(XVI)表示的基团组成的组中选择的基团；

R6、R7可以相同也可以不同，表示氢原子、可以带有取代基的碳原子数1-6的低级烷基、可以带有取代基的碳原子数1-6的低级链烯基、可以带有取代基的芳基、可以带有取代基的杂环基，但不能同时为甲基；或者可以是由R6、R7一起形成环(该环可以带有取代基，也可以是带有取代基的缩合环)；

n表示2、3、4、5或6)所表示的化合物及其医药上容许的盐或其可能的立体异构体以及光学异构体。

以通式(I)所示的化合物，可以通过以下A-Q的方法得到。A法(A法)

(式中，R1表示氢原子、羟基、碳原子数1-9的酰氧基、碳原子数1-6的低级烷氧基；

R2、R3，可以相同也可以不同，表示氢原子、羟基、卤素原子、碳原子数1-6的低级烷基、或碳原子数1-6的低级烷氧基；

R4表示氢原子、碳原子数1-6的低级烷基；

R5表示氢原子、可以带有取代基的碳原子数1-6的低级烷基、可以带有取代基的碳原子数1-6的低级链烯基、可以带有取代基的芳基、可以带有取代基的杂环基；

R6、R7可以相同也可以不同，表示氢原子、可以带有取代基的碳原子数1-6的低级烷基、可以带有取代基的碳原子数1-6的低级链烯基、可以带有取代基的芳基、可以带有取代基的杂环基，但不能同时为甲基；或者可以是由R6、R7一起形成环(该环可以带有取代基，也可以是带有取代基的缩合环)；

n表示2、3、4、5或6；