[发明专利]1,4－(二苯基烷基)哌嗪衍生物及含有它的药物组合物

说明书

本发明涉及一种对σ受体具有亲合性，可用作痴呆症、抑郁病、精神分裂症、精神不稳定症等脑神经功能障碍，伴随免疫异常和内分泌异常的疾病、消化器官系统溃疡等的治疗剂的1，4-(二苯基烷基)哌嗪衍生物。

关于σ受体的研究近来增多，对σ受体具有亲合性的化合物可用作疾呆症、抑郁病、精神分病症、精神不稳定症等脑神经功能障碍，伴随免疫异常和内分泌异常的疾病，消化器官系统溃疡等疾病的治疗剂这一见识正在明朗化(Journal of Neuropsychiatry 1，7-15(1989)；Eur，J，Niochem，200，633-642(1991)；J.Pharmacol.Exp.Ther，255，1354-1359(1990)。

另外，关于1，4-(二苯基烷基)哌嗪衍生物对σ受体具有亲合力有过报导(WO91/09594)。然而，该报告主要涉及一类在苯环上没有取代基的化合物。关于通过在苯环上引入取代基对σ受体的亲合性带来的影响却没有进行过研究。

其目的、作用。效果与本发明不同但化合物的化学结构与本发明之化合物近似的报导，作为先有技术，有如下一些。1，4(二苯基烷基)哌嗪衍生物的二个苯环上都没有取代基的化合物和二个苯环上同时都有取代基的化合物，已经有许多被合成出来(Chem，Ber，100，3045(1967)；J.Pharm.Sci，72，304(1983))。然而，只有一个苯环上有取代基，另一个苯环上没有取代基的1，4-(二苯基烷基)哌嗪衍生物的有关研究报告都为数甚少。

例如，只不过报导了作为一个苯环没有取代基，而另一个苯环用烷氧基取代的化合物，其例子是在3位上由甲氧基取代，2位上由羟基取代的化合物(Pharmazie)29，189(1970)和2、3、4位上由甲氧基取代的化合物(特开昭55-83771)。但是，关于这些化合物，都没有对σ受体的亲合性有过报导。

关于1，4-(二苯基烷基)哌嗪衍生物的苯环上引入取代基，由此对σ受体的亲合性会带来什么样的变化，尚未进行过研究，因此，一个重要的目的是要通过引入取代基来寻找一种对σ受体具有很强亲合性的化合物。

而且，仅在1，4-(二苯基烷基)哌嗪衍生物的一个苯环上引入取代基尚未进行充分的研究，因此这类化合物的合成研究也是个有趣的课题。

本发明者们通过仅在一个苯环上引入特定取代基而合成了一种新型1，4-(二苯基烷基)哌嗪衍生物，并研究了该衍生物对σ受体的影响，结果发现，引入2个烷氧基的化合物对σ受体具有强的亲合性。

进而发现，这些化合物不仅对σ受体有亲合性，而且对因脑血管障碍引起的学习障碍有改善作用，对脑内乙酰胆碱量也有增加作用，作为脑神经功能障碍治疗剂特别有用。

本发明涉及下述通式[1]表示的化合物及其盐类(以下称为本发明的化合物)以及由它们作为有效成分的脑神经功能障碍治疗剂。(式中，R¹和R²相同或不同，表示低级烷氧基。A和B相同或不同，表示低级亚烷基。以下相同。)

进一步详细说明上述定义。所谓低级烷氧基，是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、已氧基等具有1～6个碳原子的直链或支链的烷氧基；所谓低级亚烷基，是指亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、(二甲基)亚甲基、(二乙基)亚甲基等具有1～6个碳原子的直链或支链亚烷基。

作为盐类，可列举盐酸盐，硫酸盐、马来酸盐、富马酸盐等医药上允许的盐类。

根据上述规定，以下详述优选例。

作为低级亚烷基“A”和“B”的优选例，可列举亚乙基、亚丙基或亚丁基，即碳数为2-4的直链亚烷基。作为“A”和“B”组合的优选例，可列举“A”是亚丙基而“B”是亚丁基，“A”和“B”都是亚丙基，“A”和“B”都是亚乙基，“A”是亚丁基而“B”是亚丁基的组合。特别优选例，可列举“A”是亚丙基而“B”是亚乙基，“A”和“B”都是亚丙基的组合。R¹和R²的优选例是甲氧基，尤其好的是其甲氧基位于相邻的取代位置上，最好是甲氧基各自位于3-位和4-位上。

作为优选的具体化合物，可列举：

1-[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪，

1-[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]-4-(2-苯基乙基)哌嗪，

1-[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]-4-(4-苯基丁基)哌嗪，

1-[3-(3，4-二甲氧苯基)丙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪，或它们的盐类。