[发明专利]供合成用的新中间体和用于制造氨基哌嗪衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及以优异的产率和纯度制备氨基哌嗪衍生物和其药学上可接受的盐的新的工业方法，以及它们的新的合成中间体，本发明适用于药学领域。

背景按术

在根据专利合作条约公布的国际专利申请(国际公布号WO9101979)中叙述了制造本发明的氨基哌嗪衍生物的方法。但是，按照该方法，由于水溶解度或类似问题，中间产物不一定容易分离和纯化，氨基哌嗪衍生物的大规模生产很困难。

发明的公开

本发明的目的之一是提供制备氨基哌嗪衍生物及其药学上可接受的盐的新方法，这些化合物具有增强胆碱能活性的作用，可用于治疗中枢神经系统疾病，尤其是治疗人类的遗忘症、痴呆症、老年性痴呆症等。

本发明的另一目的是提供适合在制备上述的氨基哌嗪衍生物及其药学上可接受的盐的方法中使用的新的合成中间体。

本发明的合成中间体是新化合物，可以用以下通式表示：其中R¹是氢或苄氧羰基，

R²是环(低级)烷基、芳基或芳(低级)烷基，它们均可被卤素取代。

Y是，-SO₂-或

根据本发明，目标化合物(1)的氨基哌嗪衍生物及其药学上可接受的盐可以用以下方法制备。方法1其中R²和Y各自定义如上，

R³是低级烷基、芳基、芳(低级)烷氧基或杂环基，它们均可被卤素取代，    

A是，-SO₂-或低级亚烷基，

Ra¹是苄氧羰基。

方法2其中R²、R³、A和Y各自定义如上。

在本说明书的以上说明和随后的说明中，包括在本发明范围内的各种定义的合适实例详细解释如下：

“低级”一词，除非另外指明，是指1到6个碳原子。

合适的“低级烷基”可以包括直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等，其中优选甲基。

合适的“芳基”可以包括苯基、萘基、甲苯基、二甲苯基、基，枯烯基等，其中优选苯基或萘基。

合适的“芳(低级)烷氧基”可以包括苄氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、二苯甲氧基、三苯甲氧基等。

合适的“杂环基”可以包括其中含至少一个杂原子(例如氮、氧和硫原子)的饱和或不饱和的单环基团。

这样定义的优选的“杂环基”可以是含1到4个氮原子的不饱和的3至8元(最好是5或6元)杂单环基，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、N-氧化的吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、三唑基、四嗪基、四唑基等；

含1到5个氮原子的不饱和的稠合杂环基，例如吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基等；

含1到2个氧原子和1到3个氮原子的不饱和的3至8元杂单环基，例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基等：

含1到2个氧原子和1到3个氮原子的饱和的3至8元杂单环基，例如吗啉代和斯德酮基等：

含1到2个氧原子和1到3个氮原子的不饱和的稠合杂环基，例如苯并噁唑基，苯并噁二唑基等；

含1到2个硫原子和1到3个氮原子的不饱和的3至8元杂单环基，例如噻唑基、异噻唑基、噻二唑基等；

含1到2个硫原子的不饱和的3到8元杂单环基，例如噻吩基等；

含1到2个硫原子和1到3个氮原子的不饱和的稠合杂环基，例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等；

含一个氧原子的不饱和的3到8元杂单环基，例如呋喃基等；

含1到2个硫原子的不饱和的稠合杂环基，例如苯并噻吩基等；

含1到2个氧原子的不饱和的稠合杂环基，例如苯并呋喃基等。

合适的“环(低级)烷基”可以包括环丙基、环丁基、环戊基、环乙基等。

合适的“芳(低级)烷基”可以包括苄基、苯乙基、苯丙基、二苯甲基、三苯甲基等。

合适的“低级亚烷基”可以包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、1,5-亚戊基、1,6-亚己基等。

合适的“酸基”可以包括卤原子(例如氟、氯、溴和碘)、芳基磺酰氧基[例如苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等]、低级烷基磺酰氧基[例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等]等。

上述的“低级烷基”、“芳基”、“芳(低级)烷氧基”、“杂环基”、“环(低级)烷基”和“芳(低级)烷基”可以用卤素(例如氟、氯、溴和碘)取代。