[发明专利]D－手性肌醇的制造方法

说明书

本发明是关于D-手性肌醇(D-chiro-inositol，以下简称DCI)的改良制造方法。

DCI近年来作为治疗胰岛素非依赖性糖尿病用治疗药以及预防药而受到瞩目。

迄今为止的制造DCI的方法有以下1-4的四种方法。(1)从九重葛或糖松(Sugar pine)、美国杉等植物，用适当的溶剂萃取其中所含的右旋肌醇甲醚(pinitol)(DCI的一甲醚物)，然后将右旋肌醇甲醚用氢碘酸等进行脱甲基作用生成DCI，得到DCI的方法。(2)使用1-氯-2，3-二羟基环六4，6-二烯(1-chloro-2，3-dihydroxycyclohexa-4，6-diene)作为起始原料，经过数阶段反应，生成DCI而得到DCI的方法(Journal ofOrganic Chenistry，第58卷，第2331-2339页，1993年)。(3)使用卤代苯作为起始原料，经过数阶段反应，生成DCI而得到DCI的方法(Joumal of the ChemicalSociety Perkin trans.1，第741-743页，1993年)。(4)使用高纯度的春日霉素为原料，通过将其在2当量的三氟醋酸或5当量的盐酸中加热水解生成DCI，然后，为达到中和所得的反应溶液以及除去不纯物的目的，使其通过填充了强碱离子交换树脂及强酸性离子交换树脂的树脂柱，再将通过柱的液体用乙醇使DCI结晶，得到DCI的方法(参见美国专利第5,091,596号说明书(1992年))。

DCI的制造方法，如上所述有许多种，但是在工业规模制造上，则各有其不足点。

即，含有以(1)的方法从植物中萃取右旋肌醇甲醚的步骤的DCI的制造方法，萃取右旋肌醇甲醚以及精制所生成的DCI，反应过程复杂且DCI的收率也低。

另外，含有通过(2)及(3)的方法的化学合成步骤的DCI的制造方法，因为需要立体定向合成，所以反应效率低，DCI的制造成本也高。

(4)法中，由于春日霉素的酸水解使用非常强的酸(5当量的盐酸或2当量的三氟醋酸水溶液等)，所以产生春日霉素分子分解等副反应，产生不需要的副生成物，降低DCI的收率。同时，在回收DCI以及精制时，为中和加水分解时使用的强酸，而需要使用大量的强碱性离子交换树脂，并且，为了除去所生成的碱性化合物等副产物而需要使用大量的强酸性离子交换树脂。这也成为降低DCI的收率的原因之一。而且操作时需要时间。并且，用于DCI回收及精制时所使用的离子交换树脂的再生等需要大量的水，造成需要处理大量废水等问题。

因此，希望开发取代这些公知的副造方法，于工业上有利的DCI制造方法。鉴于此现状，本发明的目的在于提供，以简便的操作便可高收率地制得高纯度的DCI的方法。

本发明人等为了解决上述的问题，经过锐意的研究。结果发现了使用春日霉素作为原料，可以在工业上非常有利地制造DCI的方法。即，在进行春日霉素或其盐(以下，在没有特别说明时，只说春日霉素时，包括春日霉素及其盐)的水解时，将春日霉素水溶液置于可分批操作的反应容器中与强酸性离子交换树脂(H⁺型)混和，加热水解，可以高效率地生成的DCI，并且本发明人发现，由此得到的含有所生成的DCI的酸性反应溶液，可以应用中性糖的一般所惯用的回收法，从该反应溶液中回收DCI。

本发明的DCI的制造方法的第一要点，其特征在于将春日霉素或其盐的水溶液与强酸性离子交换树脂(H⁺型)的粒状物混合，在常压或加压下，加热此混合物使春日霉素水解，在反应终了后，将含有生成的DCI的酸性反应溶液，从该强酸性离子交换树脂中分离，得到含有DCI的酸性反应溶液，再由此酸性反应溶液回收DCI。

另外，本发明人等发现，将春日霉素水溶液连续地导入填充有强酸性离子交换树脂(H⁺型)柱中，常压或加压下，加热该柱内的春日霉素水溶液，水解春日霉素，可以有效的生成DCI及得到含有DCI的酸性反应溶液，可以应用中性糖的一般惯用的回收法，由此反应溶液中回收DCI。

本发明的DCI的制造方法的第二要点，其特征在于将春日霉素或其盐的水溶液，连续导入填充有强酸性离子交换树脂(H⁺型)柱内，常压或加压下，加热该柱内的春日霉素水溶液及树脂，水解春日霉素，使含有生成的DCI的酸性反应溶液从该树脂柱内流出，再由此酸性反应溶液回收DCI。