[发明专利]苯氧基苯基环戊烯基羟基脲

说明书

本发明涉及新的N—羟基脲化合物。本发明的化合物抑制脂氧合酶的作用，并且适用于预防、治疗或减轻哺乳动物的炎性疾病、变态反应和心血管疾病。本发明还涉及含有这种化合物的药物组合物。

已知花生四烯酸是几种内源性代谢产物、前列腺素包括前列环素、凝血酶烷和白三烯的生物前体。花生四烯酸代谢的第一步是通过磷脂酶A2的作用从膜磷脂中释放花生四烯酸和有关的不饱和脂肪酸。然后游离脂肪酸通过环氧合酶的代谢产生前列腺素和凝血酶烷，或者通过脂氧合酶的代谢产生氢过氧化脂肪酸，进而代谢为白三烯。已经证明白三烯与炎性疾病的病理学有关，这些疾病包括类风湿性关节炎、痛风、哮喘、局部缺血再灌注损伤、银屑病和肠炎。预期任何可以抑制脂氧合酶的药物都可能提供治疗急性和慢性炎性疾病的重要的新疗法。

最近，已有几篇有关脂氧合酶抑制剂的综述文章报道。(参见H.Masamune和L.S.Melvin，Sr.，Annual Reports in Medicinal Chemistry.24(1989)第71—80页(Academic Press)和B.J.Fitzsimmons和J.Roksch，Leukotrienes and Lipoxygenases，(1989)第427—502页(Else-vier))。

特别是，国际专利申请WO92/09567和WO92/09566公开了多种N—羟基脲和异羟肟酸化合物作为脂氧合酶抑制剂。其中包括下列结构式I化合物：其中Ar表示芳基，X表示非芳环系，A表示任选的烃间隔基，以及R是烷基或任选取代的氨基。在WO92/09567中，非芳族部分X是具有3—8个碳原子的饱和碳环，其中没有提及X基团可以是不饱和的。在WO92/09566中，非芳族部分X是具有3—8个碳原子的饱和碳环，它可以任选地含有一个双键。但是，在WO92/09566中所有环烯烃化合物的实例均是环丁烯或环己烯，而且没有建议优选这些不饱和化合物。

因此，本发明人出人意料地发现，一小类通式I的N—羟基脲化合物作为脂氧合酶抑制剂具有有利的性质，通式I中，X是环戊烯基以及Ar是任选取代的3—苯氧基苯基。

本发明提供了下列化学式II的N—羟基脲化合物的右旋异构体及其可药用盐：其中R¹是氢、氟或氯；以及R²是氢或甲基。

式II化合物抑制5—脂氧合酶。因此它们适用于治疗需要5—脂氧合酶抑制剂的哺乳动物例如人的疾病。(+)—异构体特别适用于治疗或预防变态反应和炎性疾病。本发明还包括药物组合物，该组合物含有式II的(+)—异构体或其可药用盐及可药用载体。作为脂氧合酶抑制剂，式II化合物的(+)—异构体显示了显著的效能。而且，它们对葡糖醛酸化作用具有极好的代谢稳定性。

本发明特别优选的化合物是：(+)—N—[3—[3—(4—氟苯氧基)苯基]—2—环戊烯—1—基]—N—羟基脲；(+)—N—[3—(3—苯氧基苯基)—2—环戊烯—1—基]—N—羟基脲；和(+)—N—[3—[3—(4—氯苯氧基)苯基]—2—环戊烯—1—基]—N—羟基脲。

术语右旋异构体(或(+)—异构体)是指在乙醇溶液中平面偏振光的平面朝钠的D线顺时针旋转的对映体。

式II化合物可以通过多种合成方法制备。R1和R2如上所定义。

在一个具体实施方案中，按照反应方案1中所描述的反应步骤制备式II化合物：

                 反应方案1在该步骤中，在反应惰性溶剂中，通常在室温至该溶剂的回流温度下，用合适的异氰酸三烷基甲硅烷基酯或异氰酸甲酯处理羟胺III。不与反应物和/或产物反应的合适的溶剂是例如四氢呋喃、二恶烷、二氯甲烷或苯。另一种方法是在反应惰性溶剂例如苯或甲苯中，用氯化氢气体处理III，然后用光气进行处理。反应温度通常为室温至溶剂的沸点。不需分离中间体氨甲酰氯，而就地与氨水或甲胺反应。该方法的变化形式是，当R2是氢时，可以在水中，将III的酸加成盐与等摩尔量的碱金属氰酸盐例如氰酸钾反应。将由此得到的式II产物通过标准方法分离，并且可以采用常规方法例如重结晶和色谱法进行纯化。