[发明专利]具有控制的颗粒尺寸的沙美特罗新萘菲特无效

专利信息
申请号: 94193201.X 申请日: 1994-06-30
公开(公告)号: CN1062854C 公开(公告)日: 2001-03-07
发明(设计)人: P·约克;M·汉纳 申请(专利权)人: 格拉克索公司
主分类号: C07C215/60 分类号: C07C215/60;A61K31/235;A61K9/00
代理公司: 中国专利代理(香港)有限公司 代理人: 吴玉和,谭明胜
地址: 英国*** 国省代码: 暂无信息
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摘要:
搜索关键词: 具有 控制 颗粒 尺寸 沙美特罗新萘菲特
【说明书】:

本发明涉及可以通过使用超临界流体的方法和设备制备的颗粒产物。更具体地说,本发明涉及新的结晶形式的沙美特罗新萘菲特(Salmetcrol xinafoate)。

超临界流体(SCF)的应用和它们的性质已被广泛地报导,参见例如,J.W.Tom和P.G.Debendetti“采用超临界流体的颗粒形成方法--综述”,J.Aerosol.Sci.,22(5),555~584(1991)。简单地说,超临界流体可定义为同时处于或高于流体的临界压力(Pc)和临界温度(Tc)的流体。人们对超临界流体相当感兴趣,并不只是因为它们的独特性质。这些特性包括:·与液体相比较超临界流体具有高扩散系数、低粘度和低表面张力。·与理想气体相比较超临界流体的大的压缩系数意味着在压力稍微变化时流体密度发生大变化,其因而导致高的可控制的溶剂化本领。在正常操作压力下超临界流体密度通常为0.1~0.9g/ml,因此,用一种超临界流体可进行选择性提取。·许多超临界流体在室温下通常是气态,其省去在常规液体提取过程所需的蒸发/浓缩步骤。·对于敏感的和热不稳定的组分,由于大多数所使用的超临界流体是惰性的和在常规操作条件下使用的中等温度,它们产生非氧化或非降解的气氛。由于二氧化碳便宜、非毒性、不可燃性和低临界温度,它是最广泛使用的SCF。

这些特性导致开发了若干利用超临界流体的提取和颗粒形成工艺方法,尤其是,两种加工方法已被证实用于颗粒形成过程。

超临界溶液的快速膨胀(RESS)(参见,例如,J.W.Tom和P.G.Debendetti,Supra)包括将有价值的溶质溶解于超临界流体,随后快速膨胀超临界溶液至常压,导致颗粒沉淀。

气体抗(anti)溶剂(GAS)重结晶(P.M.Gallagher等人,超临界流体科学和技术,ACS Symp.Ser.,406,第334页(1989))尤其适用于有价值的固体不溶解于或在超临界流体或改性的超临界流体中具有很低的溶解性的情况。在该工艺中,有价值的溶质溶解在常规溶剂中,将超临界流体,例如二氧化碳导人溶液中,导致溶液体积快速膨胀,结果在短时间内溶解本领显著降低,引发了颗粒的沉淀。

这两种工艺在应用于颗粒形成过程时有它们的局限性。因此,当使用RESS时,由于在通常的操作条件下许多极性溶质(例如许多药物产物)在超临界二氧化碳中低的溶解性,产物收率通常是低的。由于低的产率和难以收集产物使得该工艺耗时,并且作为常规颗粒形成方法是没有吸引力的。实际上,RESS的高能量需求和低产率大大地限制了该工艺的应用。

对于GAS,需要仔细地考虑溶质、溶剂和超临界流体的选择。溶质在次/超临界流体中的溶解性应是低的,而同时次/超临界流体应合适地膨胀溶剂。除了实验困难和高能耗之外,由于具有产物回收问题和每当系统被减压时溶剂回收/循环问题,这些操作标准限制了该工艺的用途,参见,例如,P.M.Gallagher等人,JSupercritical Fluids,5,130~142(1992)。

RESS和GAS工艺的限制使得人们通常认为只有当所有常规方法被证实是不合适时才使用这些工艺。

喷淋在超临界流体,例如二氧化碳中的液体混合物的原理,反之亦然,应用于包含溶剂的提取过程已十年了(参见例如R.J.Lahiere & J.R.Fair在Ind.Eng.Chem.Res.,26,2086~2092(1987)中)。

最近,美国专利No.5,043,280描述了一种制备含有一种或多种物质,如一种用于药物的物质和一种或多种载体,如药物可接受的载体的制剂的方法,其避免或没有溶剂残留物或至少降低溶剂残留物至毒性无害量。该方法主要包括使用在输入喷淋塔时处于超临界状态的流体从喷淋的一种物质和一种载体的溶液中提取溶剂以形成一种含有包埋在载体中的物质的无菌产物。然而,应注意的是,该方法无法控制由该方法形成的颗粒产物的物理性质。

在许多领域,尤其在药物、感光材料、炸药和染料领域,人们需要可以获得具有一致的和控制的物理参数的产物的工艺方法,控制的物理参数包括控制颗粒尺寸和形状、结晶相质量、化学产品纯度和提高的处理和流化性质。

此外,有利的是直接制备微米大小的颗粒,而无需研磨产物至该范围。研磨过程导致相应的问题,如增加了静电荷和提高了颗粒粘结性,以及降低了产物的收率。

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