[发明专利]N-(4-羟基苯基)-视黄酰胺的制备方法

权利要求书

1.一种大规模，温和，高产率合成N-(4-羟基苯基)-视黄酰胺的方法，该方法包括以下步骤：

在室温下将视黄酸和氯化二甲基氯代甲酰胺鎓反应生成视黄酰氯；和    

在温度低于20C下，将视黄酰氯和结构式双-(R₁，R₂，R₃甲硅烷基)-对-氨基苯酚代表的三取代的双-(N，O)-(甲硅烷基)-对-氨基苯酚反应，其中R_1-3是相同的或不同的和是苯基或C_1-5的烷基，最后生成N-(4-羟基苯基)-视黄酰胺。

2.根据权利要求1的方法，其中所说的视黄酸，视黄酰氯，和N-(4-羟基苯)-视黄酰胺是其基本上纯的反式-立体异构体。

3.根据权利要求1的方法，其中由视黄酸制备的N-(4-羟基苯)-视黄酰胺的产率至少为80％。

4.根据权利要求1的方法，其中形成视黄酰氯，并在原位视黄酰氯和双-(R₁，R₂，R₃甲硅烷基)-对-氨基苯酚反应，最后形成N-(4-羟基苯基)-视黄酰胺。

5.根据权利要求1的方法，其中双-(甲硅烷基)-对-氨基苯酚是双-(N，O)-三甲基甲硅烷基-对-氨基苯酚。

6.根据权利要求1的方法，其中视黄酸在极性的或偶极性的对质子惰性的溶剂中反应。

7.根据权利要求1的方法，其中视黄酸在从N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中选择的溶剂中反应。

8.根据权利要求1的方法，其中视黄酰氯和双-(N，O)-三甲基甲硅烷基-对-氨基苯酚在对质子惰性的极性或偶极性溶剂中反应。

9.根据权利要求1的方法，其中视黄酰氯和双-(N，O)-三甲基甲硅烷基-对-氨基苯酚在从N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、和N-甲基吡咯烷酮中选择的溶剂中反应。

10.根据权利要求4的方法，其中在二甲基甲酰胺中形成视黄酰氯，其和双-(N，O)-三甲基甲硅烷基-对-氨基苯酚反应。

11.根据权利要求1的方法，其中双-(N，O)-三甲基甲硅烷基-对-氨基苯酚由对2-氨基苯酚和六甲基二硅氮烷反应制备。

12.根据权利要求1的方法，其中还用下述步骤分离N-(4-羟基苯基)-视黄酰胺：向含有二甲基甲酰胺和N-(4-羟基苯基)-视黄酰胺的反应混合物中加入氟化钾水溶液，形成其晶状溶剂化物；接着用乙醇/水溶液对此溶剂化物进行重结晶，得到基本纯的N-(4-羟基苯基)-视黄酰胺。

13.根据权利要求12的方法，其中在结晶温度约为0-80℃的条件下，在以溶液总重量为基准计，N-(4-羟基苯基)-视黄酰胺的浓度约10-20％时，用2至10∶1的乙醇/水溶液对N-(4-羟基苯基)-视黄酰胺进行重结晶。

14.根据权利要求5的方法，其中还用下述步骤分离N-(4-羟基苯基)-视黄酰胺：向含有二甲基甲酰胺和N-(4-羟基苯基)-视黄酰胺的反应混合物中加入氟化钾水溶液，形成其晶状溶剂化物，接着用乙醇/水溶液对此溶剂化物进行重结晶，得到基本纯的N-(4-羟基苯基)-视黄酰胺。

15.根据权利要求14的方法，其中在结晶温度约为0-80℃的条件下，在以溶液总重量为基准计，N-(4-羟基苯基)-视黄酰胺的浓度约10％-20％时，用2至10∶1的乙醇/水溶液对N-(4-羟基苯基)-视黄酰胺进行重结晶。

16.根据权利要求1的方法，其中视黄酰氯在无催化分解碱存在下形成。

17.一种用双-(R₁，R₂，R₃甲硅烷基)-对-氨基苯酚作中间体最终制备N-(4-羟基苯基)-视黄酰胺的方法，其中R_1-3是相同的或不同的和是苯基或C_1-5的烷基。

18.根据权利要求17的方法，其中所说双-(甲硅烷基)-对-氨基苯酚是双-(N，O)-三甲基甲硅烷基-对-氨基苯酚。