[发明专利]泡腾颗粒料及其制造方法

说明书

本发明涉及一种用柠檬酸和碳酸钙制造的用于药物配制的泡腾颗粒料及其制造方法。这些产品的制造在FR-A-2552308和US-A-4867942中已有过描述。高剂量钙泡腾片剂含有2．5g碳酸钙(相当于1000mg钙)和4～4．5g柠檬酸，但该片剂显示高浓度钙离子泡腾剂溶于150ml或200ml水中，此可饮用溶液在静置较长时间后，形成不溶的柠檬酸三钙沉淀。柠檬酸三钙的沉降时间和沉淀的量与可饮用溶液中钙离子和柠檬酸的浓度有关。由于消费者往往把一片剂先溶于150ml最多200ml水中，而该溶液经常不是立即被喝完，尤其是泡腾片剂在150ml水中仅含500mg钙离子时，这一现象就显得非常关键，这时，时间是很重要的，最好延缓至1小时左右，再出现沉淀。

在WO94／00107中曾经建议，这种不受欢迎的效应可通过用苹果酸以及有时是各种不同的盐类来替代相当数量的柠檬酸份额(25至73％)进行延缓。这时，显然由于部分碳酸钙和混合盐的形成，而干扰纯的柠檬酸三钙的生成，这样它需要相当长的时间才能实现质量作用定理。

采用如此大量的苹果酸，使产品变得相当昂贵，并且限制了这种主要是粉末状混合物的应用，因为它只能通过特别措施才能压制成片剂。该物质由于大量添加物而引起成粒性能变差，物料变得很粘稠，此外，该片剂溶解也很慢，以至于有时在溶解过程中会形成残渣这是由于在溶解时反应形成乳酸钙太慢的缓故，从而出现了未反应的碳酸钙残渣。

在FR-A-2552308(实例4)中曾建议加入葡糖酸δ-内酯，但上述发明所涉及的效应，仅显示出很弱的效果，因为只有在大量水存在时，才能释放出葡糖酸，所以它对制造泡腾颗粒料未能显示出所期望的优越性(见下面)。

该问题以出人意外的方式第一次得到解决，当5～20％(重量)柠檬酸，最佳为10～15％至少由一种其它外加酸来替代，除苹果酸外，也可以是葡糖酸或乳酸，其它的酸则不太适合，因为酒石酸形成不溶解的酒石酸钙，己二酸和抗坏血酸不具有所期望的效应或此效应很微弱，并且己二酸本身是难溶解的。另一方面，所给出的下限也是很重要的，而当加入量低于5％重量时，上述相应的酸也不具有所期望的效应或显示很弱的效果。

为了解决这一问题，做了许多实验，这些实验表明，100mg柠檬酸由苹果酸替代，与1000mg钙制成的泡腾片剂，在125ml水中可延缓其沉淀的时间；由原来的7分钟呈现大量沉淀作用的一批料可延缓至9．5分钟，改善了30％；如加入200mg，则延缓至11分钟，可改善50％。为了得到真实的参数，用光度计在480nm相同的值处的吸收，测定其浊度。

5～15％重量的柠檬酸由苹果酸替代，其沉淀时间几乎延长一倍，至少是50％(见图1)，而溶液并没有改变其pH值，同时也表明，外加的其它酸显示有同样的效应，不论它是否结合在颗粒料中或是进行干混合，特别也从方法和技术方面考虑，它们同样都是有利于成粒的。

显示出具有优越性的其它酸为葡糖酸和乳酸，其中后者可同时用作成粒溶液。

从沉淀角度考虑，在制造泡腾颗粒料时，加入第二种酸是有利的，由碳酸钙和有时是碱金属碳酸盐和碱金属碳酸氢盐与柠檬酸制造泡腾颗粒料需要大量溶液，以便使碳酸钙与柠檬酸从开始就有反应；此外，或在成粒或在干燥时，还要在高温下进行，这样在制造颗粒料过程中会生成少量的柠檬酸三钙，它在颗粒料或片剂溶解时在玻璃杯中立即形成不溶解的残渣。

因此在成粒和干燥时，外加其它酸是有好处的，因为在颗粒化和干燥过程中能阻止柠檬酸三钙的生成，使泡腾片剂的制造大为简化，而不需要采取特别的处理措施。

在外加酸存在时，颗粒料的制造过程有如下改进：在实现柠檬酸和外加其它酸如苹果酸相互溶解的溶液浸润过程中，使两种酸的熔点都能降低，从而大大有助于压制成型。这就使产品的制造简单化，而与颗粒结构无关，并且可用粉状柠檬酸或与结晶柠檬酸的混合物和粉状苹果酸进行操作。防止了颗粒化反应中，由于强化碳酸钙与柠檬酸的接触，而形成柠檬酸三钙。通过上述熔点的降低和溶液相互渗透能得到适应性和压制性非常好的颗粒料。

颗粒化也可用极性溶剂和混合极性溶剂来实施，最好是采用缓冲溶液，这样可防止产生过激的反应。

另外，如前所述，采用例如苹果酸或乳酸在极性溶剂溶液中成粒，它显示有较好的颗粒化性能，在制造时能防止柠檬酸三钙的形成，并且所得到的产品还能保持延缓在玻璃杯中的沉淀。