[发明专利]噻唑烷二酮衍生物及相关的抗高血糖药物在治疗患有非胰岛素依赖性糖尿病危险病症中的应用

说明书

本发明涉及一些可以用来治疗某些病症从而防止或减缓非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)发作的化合物。更具体地说，本发明涉及一种实施方案，其是给予患者某些已知的噻唑烷二酮衍生物及相关的抗高血糖药物用来治疗诸如多囊性卵巢和妊娠性糖尿病综合症等具有发展成NIDDM的高度危险性的病症，从而防止或减缓NIDDM或其导致的并发症的发作

糖尿病是一种世界范围内最为流行的慢性疾病，其对患者及其家属乃至社会都造成巨大的负担及财政花费。不同类型的糖尿病具有不同的病因学及发病机理。例如，糖尿病是一种糖代谢障碍，其特征是高血糖血症及糖尿，其起因于胰岛素产生或利用的不足。

NIDDM(也称II型糖尿病)是一种形式的糖尿病，其主要发生于具有可以利用的足量胰岛素，但是在胰岛素介导的利用过程中及葡萄糖在外周组织的代谢中有缺陷的成年患者中，明显NIDDM的特征为3个主要的代谢异常：对胰岛素介导的葡萄糖处置的抵制，营养素刺激的胰岛素分泌损伤及由肝脏产生过多的葡萄糖。已表明，在一些患有糖尿病的患者中，遗传因素导致编码胰岛素和/或胰岛素受体和/或胰岛素介导的信号转导因子的基因发生突变，因此导致了不起作用的胰岛素和/或胰岛素介导作用，从而破坏了葡萄糖的利用率及代谢。

报道指出胰岛素的分泌通常在初期增加，可能是对胰岛素耐受的补偿。已发生NIDDM的患者即是如此，因为其的B-细胞最后不能维持足够的胰岛素分泌来补偿胰岛素耐受。B-细胞不发挥作用的机制尚未确定，但是其可能是与因外周胰岛素耐受引起的B-细胞上的长期需求和/或高血糖血症有关。B-细胞不发挥作用也可以以独立的、内在的缺陷发生在“前糖尿病”的患者中。

NIDDM通常从一些危险性人群发展而来，一种这样的人群是患有多囊性卵巢综合症(PCOS)的人群。PCOS是育龄妇女中最常见的内分泌障碍。这种综合症的特征是雄激素过多症和失调的促性腺激素分泌，其可导致少或不排卵。近来盛行的评价表明，年龄在18-44岁的5-10％妇女(约5百万妇女，根据1990年人口调查)患有雄激素过多，长期不排卵和多囊性卵巢的综合症。尽管对其原始记载已有50多年，但是该综合症的病因学仍不清楚。生化轮廓、卵巢形态学及临床特征都没有特别说明，因此，其诊断仍是诸如雄激素分泌瘤、库欣氏综合症及后期发作的肾上腺性征综合症等病症的结论之一。

PCOS与极度胰岛素耐受有关，其导致实质性高胰岛素血症。作为胰岛素耐受的结果，PCOS妇女有发展为NIDDM的高度危险性。常见于PCOS妇女中的多毛症、痤疮及脱发即为雄激素过多症的临床表现。月经失调及不育症是与失调的促性腺激素分泌有关的卵巢机能障碍导致的结果。雄激素过多(可能通过雄激素最后转化为雌激素)也在PCOS中干扰促性腺激素释放起着重要作用。

关于PCOS和胰岛素耐受之间的关系有两种主要的假说：1)雄激素产生胰岛素耐受或2)高胰岛素血症产生雄激素过多症。根据第一种假说，合成的雄激素能增加妇女中胰岛素水平。但是，在患有微黑棘皮症(其为胰岛素耐受的制造者)的PCOS妇女中，卵巢切除术降低了睾酮水平，但是并不改变胰岛素耐受。另外，用长效GnRH激动剂治疗PCOS妇女使血浆睾酮水平及雄甾烷二酮水平降至正常妇女的范围内，但是并不改变葡萄糖的耐受，胰岛素水平或胰岛素的作用。因此，尽管某些合成雄激素对胰岛素敏感性有中等的作用，担天然雄激素并不产生胰岛素的耐受(在PCOS范围内)。

相比较而言，有一些迹象支持后者高胰岛素血症产生雄激素过多症的假说。首先，各种病因学(从胰岛素受体突变到自身免疫性胰岛素耐受)的极度胰岛素耐受与卵巢雄激素过多症有关。其次，在PCOS妇女的体外和体内，胰岛素可以直接刺激卵巢雄激素的分泌。再次，应用二氮嗪10天而降低的胰岛素水平可导致PCOS妇女中睾酮水平的显著降低。胰岛素并不改变促性腺激素的释放，而是似乎直接作用于卵巢。但是，在正常排卵的妇女中没有观察到这些作用，其可能是多囊性卵巢的变化是这些胰岛素作用的必要条件。