[发明专利]硫酸三异腈亚铜配合物及其制备方法

说明书

                    发明领域

本发明涉及制备放射性药物显影剂，尤其是制备Tc-99m异腈配合物的方法、化合物和制剂。

                    发明背景

关于一些放射性核素的异腈配合物作为非常有用的放射性药物。Jones等在U.S.pat.No.4,452,774中已作过报道。报道中描述这种配合物用在心脏组织显影，市中凝血及其它类型充血缺陷的探测，肺功能研究，肾排泄研究，骨髓及肝胆体系的显影中。然而，在实际应用中，这些含有简单碳氢化物异腈配位体的配合物，在人肺和肝中具有相当高的摄入，参见如Holman等J.Nucl.Med.25,1380(1984)。这种摄入会干扰心肌组织的显影。

应用Jones等人在U.S.par.Nos.4,735,793和4,872,561中描述的异腈配合物，可部分地克服肺肝摄入问题，这些酯或胺类异腈配合物一般有较好的肺肝净空能力，可产生较早的或较高的显影对比。Bergstein和Subramanyan在U.S.patent No.4,988,827中报道丁一系列更好的醚取代的异腈配合物，这些醚取代的异腈配合物在体内实验中已被广泛评估。锝-99m(Tc-99m)的醚取代异腈配合物的临床评价已有报道,参见Kahn等人Circulation791282-1293(1989):Iskandriam等人Amer.J.Cardiol.64.270-275(1989)；和Christian等人Circulation83,1615-1620(1991)。

发展一个用于制备Tc-99m异腈配合物冻干药盒的商业生产流程,因异腈配位体的挥发性而变得很复杂。Carpenter,Jr等在U.S.pat.No.4,894,445中提出了解决这一问题的方法，用于合成非放射性金属如Cu、Mo、Pd、Co、Ni、Cr、Ag和Rh的异腈加合物。这些被选定的金属异腈加合物和一种放射性金属混合在一种合适的介质中时，这种金属会被放射性金属置换而生成期望的放射性药物。其中铜的配合物是二异腈菲咯啉和四异腈的配合物，许多这种加合物和期望的金属放射性核素(如Tc-99m)在升高温度下反应，比较迅速地生成放射性药物。然而，在医院里，这种加热的需要变得麻烦而不方便。

Iqbal等人在U.S.pat.No.4,885,100中报道了三异腈亚铜与选自BF₄、PF₆、ClO₄、I、Br、Cl和CF₃COO的一种阴离子形成的加合物。这些加合物与放射性核素如Tc-99m反应，在室温下比Carpenter,Jr等人描述的配合物能更迅速地制备出放射性药物。但是，Iqbal等人描述的技术在很短的时间内不能获得足够高产额的Tc-99m异腈配合物，因而在一个繁忙的医院里不适用。

所以，需要一种制备放射性核素配合物的方便、高效、成本低的试剂和方法。

                        发明概述

本发明的一个方面是一种硫酸三异腈亚铜配合物，它在放射性核素异腈配合物的快速合成中非常有用，室温下能给出高的产额。

本发明的另一个方面是一种制备硫酸三异腈亚铜的方法，包括：

(a)一当量的硫酸四乙腈亚铜和六当量的异腈配位体反应；和

(b)分离一种硫酸三异腈亚铜配合物固体。

本发明的第三个方面，是一种制备异腈配位体和一种放射性核素的配位化合物的方法，包括在一种溶剂中，硫酸亚铜的异腈配位体配合物和这种放射性核素反应，放射性核素置换铜，生成相应的配位化合物。

本发明的第四个方面，是一种用于制备一种放射性核素和一种异腈配位体的配合物的无菌，不热解的药盒，包括上述的硫酸三异腈亚铜配合物，一种转移剂和一种还原剂，这种还原剂能还原相应足够量的放射性核素以形成这种放射性核素与这种异腈配位体的配合物。

                    优选实施方案详述

本发明的一个方面，是一种用于制备放射性药物诊断显影剂的硫酸三异腈亚铜配合物。一般来说，制备显影剂时，用硫酸三异腈亚铜配合物比用以前的配合物更方便、有效，且具有更高的产额。