[发明专利]茚并吲哚类化合物的应用

说明书

发明领域

本发明涉及具有茚并吲哚结构的疏水抗氧化剂在体外和体内器官保存医学治疗中的应用。已知这些化合物在还原作用方面是高度有效的，即处理脂类或脂两相的自由基，因此终止脂过氧化过程并防止由该过程或有关过程引起的症状和疾病。尤其是，本发明基于下述应用，即应用两个具体化合物的至少一个化合物或其盐，优选其治疗上可接受的盐，作为器官保存溶液特别是心麻痹溶液的添加剂。所述的保存溶液可以用于供体丙就地器官处理以及摘取器官后的器官储存。另外，本发明还涉及改良的器官保存溶液。

发明背景

某些生物过程产生较稳定或较不稳定的含有未配对电子的中间体，该电子可以贡献出或者也可以与来自环境的另一电子配对。这样的中间体称作自由基，且它们可以是各种酶或非酶反应的产物。其中许多对于机体功能是必不可少的，例如在DNA合成中的二磷酸核苷的还原和在前列腺素合成酶反应中的前列腺素的产生。后者对于细胞损伤后的炎症反应和许多其它功能都是重要的。其它的自由基反应包括嗜中性细胞和巨噬细胞中的骨髓过氧化酶反应及线粒体呼吸链中的电子转移，所述细胞毁灭细菌和其它入侵体。多数器官含有化学抗氧化剂如α-生育酚(维生素E)、维生素C及各种基团和过氧化钝化酶，例如超氧化歧化酶、触酶和谷胱甘肽过氧化酶。

各种类型的自由基越来越与许多症状和疾病有关，例如局部缺血和再灌注损伤、动脉硬化、血栓形成和栓塞、变应反应/炎症如支气管哮喘、类风湿性关节炎，与Alzheimer’s病有关的症状、Parkinson’s病和老年化、白内障、糖尿病、肿瘤，并与抗肿瘤或免疫抑制剂和化学品的毒性有关。对于这些症状和疾病的一个可能的解释是：就未知原因而言，抗自由基损伤的内源性保护剂并没有足够的活性保护组织免受自由基损伤。由自由基过量产生引起的脂过氧化在上述症状中可以是一种显著的损伤途经。于是：对脂过氧化的抑制将提供一种预防或治疗上述症状和疾病的方法。

应用抗氧化剂减轻局部缺血/再灌注损伤的一般思想在几种文献中已描述过，例如Drugs 42(4)：569-605，1991；和J.Lab.Clin.Med.，Vol.119(6)：598-620，June 1992。茚并吲哚在减轻局部缺血和再灌注损伤及上述的其它症状和疾病方面的可能的应用已由M.Sainsbury和H.G.Shertzer在专利说明书EP-A 409410和GB 9022453.6-A中建议。然而，在实践中要表示抗氧化剂效力与器官保护能力之间的任何相关性是非常困难的。本发明已发现对器官保存有用的两个具体化合物及其制备方法已在EP-A409410和GB 9022453.6-A中公开。

本发明描述茚并吲哚型的两个已知的具体抗氧化剂的新用途。该两个化合物既满足具有足够亲脂性的要求，因此可在细胞膜中累积，同时又是脂过氧化的抑制剂。这两个抗氧化剂可用于医学中体外和体内器官保存。与其它的抗氧化剂如α-生育酚比较，按本发明的应用，这两个具体化合物的是十分有利的。

本发明的描述

现已发现上述专利说明书中公开的两个茚并吲哚化合物作为器官保存溶液的添加剂是十分有用的。这两个化合物对各种局部缺血和再灌注(rperfusion)损伤提供长期的和预想不到的有效保护。本发明的茚并吲哚分别具有式I和II结构：8-甲氧基-6-甲基-THII    9-甲氧基-7-甲基-异THII

化合物I和II可以以其外消旋混合物形式或以其对映体纯的形式应用，本发明还包括这两个化合物以其可药用盐的形式应用。

式I或II可以直接添加入器官保存溶液中，也可以以药物制剂形式添加入器官保存溶液中。所述药物制剂包含游离碱形式或可药用的无毒酸盐形式的活性成分，盐的实例是盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、乙酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐及食品和药品管理局(FDA)批准的其它盐。活性物质优选以可药用的剂型添加入保存溶液中。

用标准方法可将化合物转变成适宜的盐。于是，在加热或不加热条件下将游离碱和适宜的酸溶解于适宜溶剂中，自然形成结晶，或者冷却后收集结晶并用少量冷溶剂洗涤。干燥并于适宜溶剂中重结晶，得纯的盐。

剂型可以是准备应用的溶液或欲用保存溶液稀释的溶液。型型也可以是冻干物或粉末，用前用保存溶液再配制。如果适合，冻干物可含有常规的赋形剂。

活性物质在保存溶液中的最终浓度为1×10^-7至10％(重量)活性物质。