[发明专利]霉酚酸2－(4－吗啉代)乙酯高剂量口服悬浮剂

说明书

本发明所属技术领域

本发明涉及霉酚酸2-(4-吗啉代)乙酯和霉酚酸，特别是它们的改进制剂以及高剂量口服悬浮剂。本发明还涉及该制剂的制备方法。

与本发明相关的背景技术

霉酚酸(“MPA”)具有如下结构，它最初被描述为弱活性抗生素，是在青霉菌(Penicillium brevi-compactum)的发酵培养基中发现的。霉酚酸

最近已有许多论述，说MPA和具有如下结构的某些相关化合物如霉酚酸2-(4-吗啉代)乙酯(MPA的吗啉代乙酯)具有优越的治疗性质，例如，如作为免疫抑制药物。参见美国专利3,880,995；4,727,069；4,735,935和4,786,637(在此通过引述全部合并于本文)。

尽管霉酚酸2-(4-吗啉代)乙酯的口服生物药效率性质已有改进，但它和MPA每天需要的剂量在2.0到多至3.5或4.0克量级(例如，在美国专利3,880,995中所述的，MPA每日剂量甚至达到5.0克)，这取决于患者和需要治疗的疾病情况。使用在标准尺寸1胶囊(0.48cc容积)中含有250mg的常规剂量制剂，每天需要3.0克的病人每天要服用12粒胶囊，这引起对其是否方便于患者的思考。

粗分散剂，如口服悬浮剂，即某些细小的、分开的不可溶物质悬浮于液体介质中。例如，在Ramington的Pharmaceutical Science(第15版，第22和83章，1975年)中所述那些，和Physicians’DeskReference(第46版，Medical Economics Date，1992年)中的具体产品。众所周知，口服悬浮剂便于给药，例如给小孩和老人给药，但不适于达到高剂量制剂的目的给药。某些“现配”的悬浮载体如Ora-Plus^TM与Ora-Sweet^TM(二者均得自Minneapolis的PaddockLaboratories，Inc.，MN)的结合可满足临场化合的需要，但它们对于任何特殊活性剂的适应性必须根据实际情况决定。此外，这些载体被认为不具备长期的稳定性，因此，它们只能短期使用。

霉酚酸2-(4-吗啉代)乙酯口服悬浮剂已经公开在如美国专利4,753,935中(见实施例7)中，但是以相对低的剂量即100mL中1克活性化合物的剂量使用。虽然，这些悬浮剂是有作用的，但它们与前述低剂量胶囊制剂一样，招致了人们对其是否方便于患者的思考。

一直存在着提供MPA和霉酚酸2-(4-吗啉代)乙酯的高剂量口服制剂的需要，特别是从需要以相对高的每日剂量给药的观点来看更是如此。

发明概述

本发明涉及高剂量霉酚酸2-(4-吗啉代)乙酯或霉酚酸口服悬浮剂及其制备方法。

一方面，本发明涉及具有下列组分的高剂量口服悬浮剂。

           组分                                  ％wt/vol

霉酚酸2-(4-吗啉代)乙酯或霉酚酸                   7.5-30.0

悬浮剂/增稠剂                                    0.1-3.0

润湿剂                                           0.0-0.5

甜味剂                                           30.0-70.0

调味剂                                           0.1-2.0

提味剂/校味剂                                    0.0-1.0

缓冲剂使pH至5.0-7.0                              0.5-1.5

抗微生物剂                                       0.0-10.0

色素                                             0.0-0.01

纯水                                            q.s.至100

在目前优选的方案中，本发明涉及具有下列组分的高剂量霉酚酸2-(4-吗啉代)乙酯口服悬浮剂。

         组分                                   ％wt/vol