[发明专利]由Ｃ－活性蛋白质片段衍生的寡肽及其药物组合物

说明书

本发明涉及由C-活性蛋白质(以下简称CRP)片段衍生的寡肽，它们作为免疫调节剂以及在治疗心血管疾病和炎症方面的用途。

CRP是一般具有非常低血液浓度的一种蛋白质，发炎后它可增至两千倍〔J．J．Morley和I．Kushner，Am．N．Y．Acad．Sci．，389，406-418(1989)〕。F．A．Robey等人在J．Biol．Chem．，262，No．15，7053-7057(1987)中公开了与某些吞噬作用激素非常相似的三种CRP四肽序列。化学合成的四肽有助于fagocytic白细胞和过氧化物的产生，并以似吞噬作用激素方式诱导单核细胞产生白细胞介素1。象吞噬作用激素一样，这三种CRP四肽被体内蛋白酶迅速代谢和灭活。

现在，令人惊奇地发现，所说CRP四肽片段的化学改性类似物被赋予免疫调节活性，而且可用于治疗心血管疾病和炎症，例如，治疗败血症休克。

因此，本发明涉及式(Ⅰ)的寡肽及其与药物上可接受的酸或碱形成的盐，

A₁-A₂-A₃-A₄    (Ⅰ)

其中：

A₁为选自苏氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸，肌氨酸，丙氨酸，甘氨酸和(C_2-6)酰基-甘氨酸的氨基酸残基或不存在；

A₂为选自至少被一个(C_1-6)烷基，苄基或(C_2-6)酰基可有可无地Nα-取代的亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸，赖氨酸，鸟氨酸，

和脯氨酸的氨基酸残基或不存在；

A₃为选自脯氨酸，亮氨酸，异亮氨酸和缬氨酸的氨基酸残基；

A₄为选自在C-端位可有可无地酰胺化的精氨酸，亮氨酸，谷氨酰胺的氨基酸残基，或是胍基丁胺残基，或不存在；

条件是只能不存在A₁，A₂和A₄其中一个；

所说化合物进一步的特性在于上述氨基酸残基和胍基丁胺残基的侧链基团可以被选自(C_1-6)烷基，苄基或(C_2-6)酰基的一个或多个基团进一步取代，而且每个所说氨基酸残基可以在Cα上以D-或L-形式，或以可能的非对映体或对映体中的一种形式存在。

本发明优选的一组化合物是一些式(Ⅰ)化合物及其与药物上可接受的酸或碱形成的盐，其中

A₁为选自甘氨酸，苏氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸，肌氨酸，丙氨酸，(C_2-6)酰基-甘氨酸的氨基酸残基或不存在；

A₂为选自被一个(C_1-6)烷基，苄基或(C_2-6)酰基Nα-取代的赖氨酸的氨基酸残基；

A₃为脯氨酸；

A₄为任意在C-端位酰胺化的谷氨酰胺，亮氨酸，精氨酸，或是胍基丁胺残基，或不存在；

所说化合物进一步的特性在于所说氨基酸残基和胍基丁胺残基的侧链基团可以被选自(C_1-6)烷基，苄基或(C_2-6)酰基的一个或多个基团可有可无地取代，而且每个所说氨基酸残基可以在Cα上以D或L形式，或以可能的非对映体或对映体中的一种形式存在。

所说(C_1-6)烷基指，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，3-甲基-戊基，正己基和相应位置的异构体。所说(C_2-6)酰基指，例如，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，己酰基和相应位置的异构体。

本发明另一个目的涉及式(Ⅰ)的寡肽作为免疫调节剂和在治疗心血管疾病和炎症如败血症休克中的用途。

通式(Ⅰ)的化合物可以用本领域普通技术人员熟知的肽合成方法，固相或溶液合成法制备〔例如，见Merrifield，R．B．，Biochemistry，3，1385(1964)〕。除非另有说明，氨基酸残基将用于Cα的L-构型中。