[发明专利]应用左旋丁哌卡因治疗慢性疼痛

说明书

本发明涉及已知的止痛剂，即丁哌卡因或1-丁基-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺的新的治疗应用。

在某些疼痛症中，可利用缓慢给予长效局麻药消旋丁哌卡因作为止痛剂。然而，消旋丁哌卡因具有心脏毒性，它对心脏的电生理和机械作用具有抑制作用。因此，心脏病患者在应用时要小心。

已知左旋丁哌卡因的心脏毒性可能小于右旋丁哌卡因和消旋丁哌卡因。例如见Vanhoutte等人Br.J.Pharmacol.103：1275-1281(1991)，和Denson等人Regionul Anaesthesia，17：311-316(1992).Vanhoutle等人研究了丁哌卡因对映体对荷兰猪离体乳头肌电生理特性的影响；这依据了他们的陈述，即“丁哌卡因的心脏毒性似乎主要源于电生理”。

Berrisford等人在Br.J.Anaesthesia70：201-204(1993)中公开了在连续胸膜外肋间神经阻断过程中，给予经历胸廓切开术的病人丁哌卡因及其对映体作为止痛剂。连续输注丁哌卡因直至手术后第五天早晨。

DuPen等人在Pain49：293-300(1992)中报道了在难以控制的癌症疼痛中，利用缓慢硬膜外给药并且输注鸦片样物质-浓度为0.1-0.5％的丁哌卡因。治疗适中的时间为60-120天，最长的输注时间可持续277天。据报道丁哌卡因的清除率逐渐减小。

在较低单剂量时，心脏毒性通常不是临床上的问题，例如可以通过硬膜外使用或神经阻断解决。然而缓慢给药时，心脏可能不得不抵抗局麻药可能存在的蓄积性心肌中毒的副作用。

Who Analgesic Ladder已对痛疼进行了分级也见Ashburn和Lipman的综述“癌症病人疼痛的处理”。轻度至中度疼痛为分级的第一级，要求用非鸦片样物质±辅药来冶疗。如果疼痛持续或增加，应该用适于轻度至中度疼痛的鸦片样物质加上非鸦片样物质±辅药来冶疗。如果疼痛持续或增加超过该第二级，要求用适于中等至严重疼痛的片样物质，有或无非鸦鸦片样物质和/或辅药。癌症和术后疼痛典型地为该第三级。

每个人在任何时候都可能处在该疼痛分级的任何级。患急性疼痛的病人将随着时间的推移倾于降低的分级；患慢性疼痛或恶性肿瘤的病人随着时间的推移可能倾向高的分级，因此要求愈来愈强的止痛剂来控制与疾病进展相关的恶化的疼痛。

现已发现，左旋丁哌卡因从组织摄入室和脑中的量小于右旋丁哌卡因。因此左旋丁哌卡因显示出清除率增中。联想到左旋丁哌卡因的心脏毒性小于右旋丁哌卡因，这支持应用左旋丁哌卡因作为改善的实用长效止痛剂，即用于慢性疼痛的冶疗。该发现对(但不限定于)心功能受损害和中枢神经系统受破坏的病人或那些易于患这些疾病的人来说可能是特别有益的。尤其，癌症患者可能是从该止痛剂中获益的一群人。

该止痛剂可以是单一的异构体，但有效地是不含右旋丁哌卡因，例如：其对映体含量至少为80％，更优选至少90％，并且最优选至少99％。也可以使用任何常规的盐，例如盐酸盐。

为了实现本发明的目的，治疗慢性疼痛包括给予左旋丁哌卡因至少2天时间，优选至少30天，例如持续60天或更多天。如上所述，慢性疼痛可能涉及癌症。其它适宜的对象是那些患术后疼痛或由其它长期药物性疾病引起的严重疼痛的人。

在使用本发明中，可提供左旋丁哌卡因的溶液，用于输注给药。这可以用常规装置来进行，例如包括按要求为病人输注的工具。例如根据所设想的过程，所给予的可有效利用的左旋丁哌卡因的浓度为0.25％，0.5％或0.75％。可以给予单剂量最多为60ml。通常的给药途径为浸润，硬膜外，脊髓和外周神经阻断。根据麻醉惯例也可以连续输注低浓度例如0.125％的含或不含鸦片样物质的止痛剂。

可以将活性止痛剂直接给到脊柱或硬膜外空间。这样将活性止痛剂提供到要求的部位。与常规药物需要通过血-脑屏障相反，活性止痛剂发挥作用，然后进入血中清除。避免了蓄积；本发明依赖已知的丁哌卡因的活性和意外的发现，即左旋丁哌卡因不象其它消旋丁哌卡因组分(右旋丁哌卡因)那样在心脏和脑中蓄积。因此临床医生可以利用本发明而没有招致与消旋丁哌卡因中右旋丁哌卡因含量有关的长期问题的可能性。本发明疗法，即缓解慢性疼痛的作用与使用丁哌卡因作局麻药，即避免诱导性疼痛的作用是有区别的。

本文使用的术语“慢性疼痛”是指通常与使用消旋丁哌卡因作为局麻药有关的长期疼痛状态。因此，本发明包括对患有熟练临床医生可能称之为“急性疼痛”的病人的冶疗。与使用左旋丁哌卡因有关的中毒危险减小证明长期给药并且使用高浓度将会带来显著的治疗益处。

表1给出疼痛的分类。