[发明专利]稳定的片剂

说明书

本发明涉及含有一个3位上吸电子基团的取代的3，5-二烯甾族化合物的新的稳定的片剂和制备这种含有3位上吸电子基团的取代的3，5-二烯甾族化合物的稳定的片剂的方法。本发明优选涉及含有一个3位上酸基的取代的3，5-二烯甾族化合物的新的稳定的片剂和制备这种含3位酸基的取代的3，5-二烯甾族化合物的稳定的片剂的方法。更可取的是，本发明涉及含有一个3位羧酸基团的取代的3，5-二烯甾族化合物的新的稳定的片剂和制备这种含有一个3位羧酸基团的取代的3，5-二烯甾族化合物的稳定的片剂的方法。最好是，用在本发明的稳定的片剂中和本发明方法中的取代的3，5-二烯甾族化合物是N-叔丁基-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸。

             发明的详细说明

最近，含有一个3位吸电子基团的新的取代的3，5-二烯甾族化合物已显示出具有显著的药学活性。具体地说，发现这些化合物能抑制甾族5-α-还原酶，因此可用于治疗前列腺疾病，例如良性前列腺肥大。含有3位吸电子基团的取代的3，5-二烯甾族化合物的稳定的片剂在制备用于口服给药的剂量单位方面有利。

这里所用的“取代的3，5-二烯甾族化合物”一词是指化学式如下的化合物：其中W是吸电子基团；C₁和C₂位以及C₈至C₁₉位可以任选地被药学上可接受的取代基、不饱和度或者药学上可接受的取代基和不饱和度的组合所取代。

术语“吸电子基团”是本领域技术人员所熟知的，这里采用它的标准含义，即，它是一种拉电子的倾向比氢原子占据同一位置时更强的官能基，如J.March在Advanced Organic Chemistry，第三版，公开：John Wi1ey & Sons，Inc.(1985)中所述。用于本发明的稳定的片剂和本发明方法中的优选的吸电子基团是：-COOH、-P(O)(OH)₂、-PH(O)OH、-SO₃H、-CHO、-CONHSO₂R²⁰(R²⁰是有1到6个碳原子的烷基)、-CN、-CONH₂，以及适当情况下它们的酯。

“酸基”一词是指选自以下基团的取代基：-COOH、-P(O)(OH)₂、-PH(O)OH和-SO₃H。

用于本发明的稳定的片剂和本发明方法中的最优选的吸电子基团是-COOH。

这里所用的“脂肪酸”一词是指标准用法的饱和与不饱和的脂肪酸，该化合物含有约10至22个碳原子，优选的癸酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸或肉豆蔻酸；最好是硬脂酸。

用于本发明的稳定的片剂和本发明方法中的优选的取代的3，5-二烯甾族化合物包括式I化合物其中R是选自取代或未取代的1-或2-金刚烷基1-、2-或7-降冰片烷基的一个烃基。

式(I)化合物包括其中的1-或2-金刚烷基或1-、2-或7-降冰片烷基部分被以下一个或多个下述取代基取代的那些化合物：C₁-C₄直链或支链烷基；硝基；氧基、C₇-C₉芳烷基，包括苄基；(CH₂)_nCOOR¹，其中n是0-2，R¹是H或是直链或支链C₁-C₄烷基；CH₂OH；OH；OR²，其中R²是C₁-C₄直链或支链烷基；卤素；CONH₂；CH₂NH₂；CH₂NHCOR³，其中R³是C₁-C₄直链或支链烷基；苯基和对位取代的苯基，其中的取代基选自硝基、氨基、磺基和氰基。

在EPO No.0465141(1992年1月8日授予Rasmusson等，Merck公司)中叙述了式I化合物及制备式I化合物的方法。该文公开了此化合物可用于抑制甾族5-α-还原酶。