[发明专利]光敏剂

说明书

本发明涉及光敏剂，更具体说涉及其在光力学疗法中的用途。

在癌症的光力学疗法中，给肿瘤患者使用染料化合物。这些染料化合物在某种程度上可被肿瘤吸收。用适当光源选择性辐射时，肿瘤组织被染料介导的光生成物如单态氧或其它细胞毒物质如羟基或超氧化物等自由基所破坏。

许多酞菁(Pc)衍生物被用作潜在的光动力治疗(PDT)剂。多数有关涉及PDT的酞菁化合物的生物学研究是用水溶性磺化金属酞菁类进行的，如I.Rosenthal，Photochem.Photobiol.53(6)，859-870，1991中所述。以前这些化合物的合成方法通常产生含有多种异构体和/或不同程度磺化化合物的混合物。药物管理机构日益迫切地要求得到基本上纯的化合物，因而不能生产基本上纯的化合物特别不利于药物应用。

敏化物和电磁辐射联合治疗癌症通常称为光力学疗法。

酞菁具有下式：式I其中也包括了苯环位数的命名。

如果金属是抗磁的，与不含金属的酞菁类相比，金属化酞菁类的光敏活性更好。相反，顺磁金属会使酞菁失活，见I.Rosenthal and E.Ben-Hur，Phthalocyanines inphotobiology in Phthalocyanines，Properties andApplications，Ed.，C.C.Leznoff and A.B.P.Lever，V.C.H.Publishers 1989.光敏作用的过程是由物质(光敏剂)的存在引发产生光化学反应，光敏剂吸收光能而在反应结束时其本身基本不变，吸收的光能传递给主要的反应物。例如，当氢气接触波长253.6nm光时，没有产生光能的吸收，氢气完全不受影响。如果向氢气中加入汞蒸气，则汞原子受激。当受激的汞原子碰撞氢分子时，便将它的部分能量传递给氢气，使其解离成原子。显然，氢气对它不吸收的光变得敏感。在某些例子中，光敏剂被破坏形成光产物，该光产物也可能具有适当的PDT性质。

同样，在酞菁或其它复合有机分子(其中一些可含有金属或金属盐)存在下，氧气对它一般不吸收的电磁辐射变得敏感。

专利WO 93/09124描述了用于光力学疗法中过渡金属酞菁类的水溶性盐或酸的用途。该专利申请公开了含有具d⁶低自旋电子构型的第二或三行过渡金属的酞菁化合物。该专利申请所列举的化合物含有Ru。

欧洲专利申请0 484 027 A1描述了取代的酞菁类用于产生单态氧的用途。

UK专利GB 2 229 190 B涉及了某些新的取代的酞菁类、其制备方法及其特定的用途。

作为光敏剂成功地用于光力学疗法中的化合物要符合多种标准。包括下述一些标准：

^*反应物质的量子产率高。

^*对被治疗对象相对无毒。

^*易于吸收光谱中红光或接近红外光区的电磁辐射。

^*有选择地附着于肿瘤。

用于PDT的被试化合物可具有部分上述特性但非全部。例如化合物可特别有效地产生反应物质如单态氧(或其它细胞毒物质如自由基)但却不能(即使完全不能)选择性地附着于肿瘤。

光敏剂吸收光谱电磁区的红光区也是有利的。红光比短波长的光更易穿透组织。优选光敏剂吸收适当波长的激光如红或接近红外的激光辐射。

也可使用其它光源，如钨丝卤素灯。

本发明的药物组合物含有式I化合物，它与药用载体或稀释剂混合或结合，其中式I如下：式I其中M是抗磁金属原子、抗磁金属化合物、硅、硅的化合物或2H；与M结合的两个氮原子各结合一个^H(29位和31位)；R₁至R₂₅可相同或不同并各自独立地选自C₁-C₂₀烷基、C₂-C₂₀链烯基、X-O-Y、X²COOX¹、X²CONR¹R¹¹及H；

其中X和X²各自独立地选自一个化学键、-(CH₂)_n-(其中n是1至20的整数)和-(CH₂)_aCH＝CH(CH₂)_b(其中a和b各自独立地选自0至20的整数，且a＋b之和为0至20)；